ACTIVIDAD ANTIVIRAL IN VITRO DE ESTEROIDES SINTÉTICOS SOBRE HERPES Y ADENOVIRUS

ANDREA BRUTTOMESSO; CARINA ROMANUTTI; JUAN BISCEGLIA; JAVIER A. RAMIREZ; LYDIA R. GALAGOVSKY; MÓNICA B. WACHSMAN

Cuidad Autónoma de Bs As.

Workshop; Primer Workshop Argentino de Quimica Medicinal; 2005

Asociación Química Argentina

El desarrollo de compuestos antivirales ha sido y es un campo de interés permanente debido a la aparición de mutantes resistente a las drogas utilizadas en tratamientos prolongados, especialmente en pacientes inmunocomprometidos, y a la falta de vacunas para algunas enfermedades de origen viral (1, 2, 3).           HSV-1 y HSV-2 son patógenos humanos importantes que están asociados a infecciones y daño de tejidos superficiales, mucosas, epitelios, piel, córnea y con menor frecuencia producen daño encefálico, hepático y otras localizaciones incluyendo infecciones generalizadas; siendo las más frecuentes las infecciones faciales, genitales y oculares. En forma muy relativa se asoció al HSV-1 con las infecciones orofaciales y encefalitis, mientras que HSV-2 con las infecciones genitales, éstas pueden ser transmitidas por las madres infectadas a los neonatos (4). En la actualidad, existe un número relativamente escaso de drogas antivirales de aplicación clínica. La droga que mayor éxito ha tenido en el tratamiento de infecciones herpéticas originadas por HSV-1 es el  aciclovir (ACV), un derivado nucleosídico (5). Si bien el ACV es generalmente aceptado como la droga de elección, presenta el inconveniente de inducir, luego de tratamientos prolongados o en pacientes inmunocomprometidos, la aparición de mutantes virales resistentes (6). Los ADV por el otro lado, son causantes de conjuntivitis en humanos e infecciones en el tracto respiratorio inferior en niños menores de 5 años. Existen en Argentina 3 tipos de infecciones oculares por ADV, altamente contagiosas y asociadas a epidemias (7). Son el segundo patógeno viral en importancia en el país. En la actualidad no existe una terapia antiviral tópica o sistémica efectiva contra estos virus, por lo que la búsqueda de antivirales contra ADV es una preocupación constante y resulta de suma importancia el desarrollo de compuestos con actividad antiviral in vitro y su posterior ensayo en condiciones in-vivo (8). Los compuestos polioxigenados probados corresponden a derivados de 19 átomos de carbono, obtenidos por síntesis a partir de los esteroides de mamíferos dehidroepiandrosterona (DHEA) o de la epiandrosterona (EA); o de derivados de brassinosteroides (BRs) que son fitohormonas de 28 ó 29 carbonos, obtenidos por síntesis a partir del estigmasterol. La DHEA es una de las hormonas esteroidales más abundantes en el torrente sanguíneo producida por la glándula adrenal. Se ha demostrado que DHEA presenta una gran variedad de actividades biológicas tales como: actividad antitumoral, reducción de las complicaciones del envejecimiento, prevención de la diabetes y del estrés, así como actividad antiviral frente a retrovirus (9). La utilidad clínica de esta hormona como tal presenta una fuerte limitación ya que, primero, para observar la mayor parte de estos efectos fisiológicos es necesario administrar una gran dosis de este esteroide y, segundo, que la conversión metabólica de la DHEA en hormonas sexuales conlleva a numerosos efectos secundarios. Se cree, por otra parte, que la variedad de respuestas inducidas por la DHEA se debería, en realidad, a la existencia de diferentes derivados metabólicos específicos, sintetizados en tejidos determinados (10-12). Debido a esto, existe gran interés en la síntesis de análogos de DHEA, y en la búsqueda de sus posibles actividades biológicas específicas.Los BRs se encuentran ampliamente distribuidos en las plantas y son esenciales para su crecimiento y desarrollo (13). Los BRs naturales identificados hasta el presente, tienen un esqueleto 5-a-colestano y sus variaciones estructurales se obtienen por el tipo, posición y estereoquímica de los grupos funcionales presentes en los anillos A y B y en la cadena lateral. En trabajos previos, hemos demostrado que análogos sintéticos del BR natural 24(S)-etil-brassinona (1a) inhiben la multiplicación de los arenavirus Tacaribe y Junín, del virus herpes simplex tipo 1 y 2 y del virus del sarampión en células Vero (14-16). En este trabajo hemos estudiado la actividad citototóxica y antiviral de compuestos obtenidos por síntesis química a partir de esteroides de origen animal y vegetal, frente a los virus herpes simplex tipo 1 (HSV-1) y adenovirus tipo 5 (ADV 5).