Dimerización Enzimática en la Etiología de la Enfermedad: El Caso de la Uroporfirinógeno Decarboxilasa

MARTÍN GRAZIANO; ABEL CARCAGNO; MARÍA DEL CARMEN RÍOS DE MOLINA

Facultad de Medicina de la Universidad de Buenos Aires

Congreso; XIV Congreso de Estudiantes de Medicina (COCAEM); 2003

¿Es posible que la alteración del equilibrio de dimerización de una enzima sea el causante de una enfermedad? La Uroporfirinógeno decarboxilasa (UroD) es la quinta enzima en el camino metabólico del hemo y se encuentra como un homodímero en solución, y tanto el mecanismo exacto de la reacción como la importancia de la dimerización  enzimática se desconocen. El objetivo de este trabajo es analizar las 34 mutaciones missense reportadas hasta el momento en el gen de la UroD, asociadas a la enfermedad Porfiria Cutánea Tarda familiar, con respecto al efecto directo de la mutación sobre la estructura cuaternaria de la proteína. Para ello se calculó la energía libre de unión (ΔGunión) entre las subunidades proteicas, y la variación (ΔΔGunión) en las distintas mutantes clínicas, con respecto a la enzima wild type(wt), utilizando un algoritmo de predicción de la estabilidad del complejo a partir de una función de energía experimental (FOLDEF). Los resultados muestran que la única mutación clínica que presenta una diferencia en esta energía de unión, tanto para el heterodímero wt-mutante como para el homodímero mutante, es la mutación Y311C, con una variación de 1,02 Kcal/mol y 2,72 Kcal/mol respectivamente, consistente con la ubicación de los aminoácidos mutados en la estructura  de la enzima. Estos resultados  sugieren que la mutación Y311C no estaría afectando directamente el sitio activo de cada monómero, sino su sitio de interacción, alterando el equilibrio de dimerización, y de esta forma provoca una disminución en la actividad de la UroD que desencadena la enfermedad.