Diseño de sistemas de Liberación Modificada para la administración colónica de Mesalazina. Evaluación "in vitro"

DANIELA QUINTEROS; RUBEN MANZO; DANIEL ALLEMANDI

Congreso; safiyby; 2007

Introducción: En patologías tales como colitis ulcerosa y enfermedades de Crhon, que ocurren principalmente en la región distal del tracto gastro intestinal (colon), es necesario hacer llegar una determinada concentración de fármacos antiinflamatorios. Esta zona es relativamente poco accesible y a tales efectos es necesario el diseño de sistemas de liberación modificada cuya liberación debe ser activada por algún componente del medio. En este trabajo se muestras resultados de estudios de liberación “in vitro” de comprimidos de Mesalazina (M), el cual es uno de los principios activos más utilizados. Se utilizó un núcleo compuesto por un complejo polielectrolito (Eudragit(E))- fármaco con sendas cubiertas de Eudragit L y Chitosan que permitirían proteger el comprimido hasta que en un medio en presencia de enzimas bacterianas (habituales en el colon) la liberación de M fue activada en forma sostenida. Materiales: Eudragit E100 (E), Mesalazina (M), Carbomer P934.(C). Métodos: Los complejos sólidos fueron obtenidos por interacción entre E y M (neutralizando el 100% de los grupos ácidos de E) en un solvente orgánico (acetona). Se obtiene un sólido el cual es posteriormente caracterizado por distintos métodos espectroscópicos (IR, PXRD, DSC). Para la obtención de los comprimidos, este complejo fue compactado agregando M sin acomplejar (para completar la dosis) y carbomer (C) como modulador de la liberación. Los componentes se mezclaron durante 20 minutos, se agregó estearato de magnesio (0.5%) como lubricante mezclando 1 minuto antes de comprimir con una comprimidora mono punzón de punzones planos y lisos de 11mm de diámetro. El peso final fue de 502.5 mg conteniendo 200 mg de M y 2,5 mg de C. Los comprimidos fueron posteriormente recubiertos en una primera instancia por compresión con chitosan (200 mg) con una prensa hidráulica (con un valor de presión igual a 2.5 tn/ cm2.) y punzones de 13 mm, plano y lisos. Posteriormente se realizó una cobertura gastroresistente por inmersión y posterior secado de los comprimidos en una solución de Eudragit L100 al 4% (c.s.) en etanol formándose un film transparente. Los estudios de liberación desde comprimidos recubiertos se realizó en 3 etapas: i) etapa ácida (0 a 2 hs)., ii) etapa intestinal (2 a 5 hs) y iii) etapa colónica (5 a 8 hs) en ausencia y presencia de contenido cecal de rata al 4% con burbujeo continuo de CO2. Resultados: Los perfiles de liberación de M desde comprimidos no recubiertos evidenciaron en solución tampón pH :7.4 una liberación prolongada en el tiempo (90% en 9hs) con un gran compromiso de erosión del mismo (un 80% de erodibilidad del comprimido en 4hs). La cubierta externa gastro-resistente garantizaría la integridad de la cubierta a su paso por el estómago, mientras que la cubierta de chitosan permitiría la liberación solamente en un medio donde este polímero (polisacárido) fuera metabolizada, manteniéndolo impermeable e insoluble a pH gástrico. Para confirmar la utilidad de esta estrategia se realizaron estudios preliminares de liberación “in vitro” en tres etapas en las cuales pudo observar: i) en medio ácido una ausencia de liberación de M desde el comprimido, mientras que ii) a nivel intestinal se mantuvo integra la cubierta de chitosan con un bajo porcentaje de liberación del fármaco (menos de un 10%); y iii) en medio colónico, en presencia de contenido cecal, se estaría evidenciando que chitosan se encontraría hidrolizado por la microflora colónica en el cual permitiría una liberación del fármaco de manera prolongada. Conclusiones: El complejo E-M permitiría modular la liberación del principio activo. La utilización de una cubierta entérica (Eudragit L100) y una cubierta de chitosan permitirían hacer llegar el núcleo en forma prácticamente inalterada a la sección más distal del intestino delgado. La presencia de carbomer junto al efecto modulador de chitosan permitiría una liberación sostenida activada por metabolismo bacteriano a nivel de colón.