In vitro characterization and inhibition of Trypanosoma cruzi and Trypanosoma brucei PARP.

SALOMÉ VILCHEZ LARREA; MARIANA SCHLESINGER; MOHIT NARWAL; HÉCTOR N. TORRES; MIRTHA M. FLAWIÁ; LARI LEHTIÖ; SILVIA H. FERNÁNDEZ VILLAMIL

Puerto Madryn

Congreso; XLVI Reunión Anual de la Sociedad Argentina de Investigación Bioquímica y Biología Molecular; 2010

Sociedad Argentina de Investigación Bioquímica y Biología Molecular

Trypanosoma cruzi y Trypanosoma brucei son parásitos protozoarios causales de la Enfermedad de Chagas-Mazza en Sudamérica y la Enfermedad del Sueño en África, respectivamente. Actualmente, no existen vacunas contra estas enfermedades y los tratamientos disponibles para estas enfermedades son limitados, los cuales solo pueden implementarse en la etapa aguda de la infección, etapa en la cual un pequeño porcentaje de los casos es detectado. Además, estas drogas han demostrado ser inadecuadas, debido a la alta toxicidad de las mismas. Es por esto que resulta importante invertir esfuerzos en el estudio de estos parásitos, a fin de desarrollar metodologías y terapias orientadas a controlar y limitar estas enfermedades. En contraste con lo hallado en humanos y otros mamíferos, estos tripanosomátidos presentan una sola poli(ADP-ribosa)polimerasa (TcPARP y TbPARP). Tanto TcPARP como TbPARP presentan los dominios WGR, catalítico y regulatorio característicos de las PARPs, junto con un fragmento N-terminal extendido y rico en aminoácidos basicos en donde no se detectan dominios previamente descriptos. Llamativamente, no se hallan dominios de unión a ADN en ninguna de estas proteínas; sin embargo, in vivo, PARP en ambos parásitos es activada por rupturas en el material genómico. El uso de inhibidores de PARP podría potenciar el efecto de las drogas antiparasíticas, siendo utilizadas como co-terapia en el tratamiento de estas enfermedades; apuntando a disminuir las dosis terapéuticas de estos fármacos, disminuyendo, consecuentemente, los efectos secundarios de las mismas. El desarrollo de inhibidores potentes y específicos para TcPARP o TbPARP es de gran importancia en este camino de acción en la lucha contra estas enfermedades.