Informe Técnico de Avance PICT-2019-0715

ALEJANDRO J. URTREGER; LAURA B. TODARO

2021-06-18/2024-06-18

Biológica

Salud humana

Desde la aperetura de los laboratorios, pudimos realizar importantes avances en nuestro proyecto. Pudimos confirmar que la levoglucosenona y tres de sus derivados presentan un importante efecto anti proliferativo en numerosas líneas celulares y que el mecanismo responsable de este fenómeno sería la inducción de la apoptosis, descartando la senescencia celular (actividad β-gal) y la autofagia (expresión de Beclin 1 y LC3) como responsables de este proceso. Con relación a los procesos in vitro vinculados a la transformación maligna y diseminación metastásica pudimos determinar que los compuestos redujeron la capacidad migratoria, la actividad de proteolítica secretada y disminuyeron el potencial invasivo, alentando así su estudio en animales de experimentación. Además, los compuestos fueron capaces de interferir el metabolismo glucolítico, incrementando el consumo de glucosa y la producción de lactato, característica que pretendemos emplear para potenciar el efecto de nuestros compuestos. En este sentido, nos proponemos desarrollar experimentación combinando los compuestos con inhibidores de la glucólisis o de la vía de las pentosas fosfato. Ya hemos desarrollado experimentacion preliminar empleando 2-desoxiglucosa (2-DG), un análogo de la glucosa que interfiere la glucólisis y de 6-aminonicotinamida (6-AN), un inhibidor de la enzima que cataliza la primera reacción de la vía de las pentosas fosfato, ruta que genera intermediarios para la síntesis de ácidos nucleicos. De observarse efecto sinérgico, se podría plantear el reposicionamiento del 2-DG y/o el 6-AN para tratamientos oncológicos y al mismo tiempo, nuestros compuestos podrían constituirse en una importatnte alternativa para el tratamiento del cáncer de mama.Finalmente desarrollamos ensayos in vivo en los que pudimos confirmar que el pretratamiento de células LM3 con los compuestos reduce significativamente el número de nódulos metastásicos pulmonares respecto al control y que el tratamiento sistémico reduce el crecimiento subcutáneo de los tumores.Los resultados antes descritos, con cuatro variantes de la levoglucosenona, resultan muy alentadores. Es importante remarcar que recientemente se han desarrollado de 17 nuevas nuevas formulaciones, también derivadas del procesamiento de la cascara de soja. El objetivo perseguido con estas nuevas variantes es incrementar la estabilidad, la solubilidad y sobre todo el efecto biológico. Por este motivo, las mismas serán evaluadas en cultivo a fin de determinar si presentan beneficios respecto de los compuestos que ya están siendo evaluados y definir si amerita su estudio in vivo.