Rol de la proteina quinasa C delta (PKCd) en la resistencia a la muerte celular inducida por antraciclinas en células mamarias murinas NMuMG

ALEJANDRO J. URTREGER; MARÍA LAURA POLO; ELISA D. BAL DE KIER JOFFÉ

Mar del Plata

Congreso; 52° Reunión Científica de la Sociedad Argentina de Investigación Clínica (SAIC); 2007

Sociedad Argentina de Investigación Clínica (SAIC)

Los antibióticos AD198 y AD288, derivados de la doxorrubicina, poseen un probado efecto antitumoral. El primero actúa intercalándose al ADN e inhibiendo la acción de la topoisomerasa II (antraciclina clásica) y el segundo, lo hace activado PKCd, serino-treonina quinasa proapotótica en distintos modelos celulares. Paradójicamente, nuestro grupo demostró que la sobreexpresión de PKCd en células mamarias NMuMG (NMuMG-PKCd) indujo, entre otras alteraciones fenotípicas, una mayor resistencia a la apoptosis. En este trabajo nos propusimos estudiar si la sobreexpresión de PKCd es capaz de alterar la susceptibilidad a la muerte celular inducida por AD288 o AD198. El tratamiento con 10uM de cada droga mostró que las células NMuMG-PKCd son más resistentes a la apoptosis que las células control, evaluado por ensayos de citotoxicidad in vitro (sobrevida: AD198, 80±10% vs. 41±8% y AD288, 90 ± 15% vs. 60 ± 10% para NMuMG-PKCd y células control respectivamente, p<0.05). El tratamiento con Rottlerina, inhibidor específico de PKCd, consiguió equiparar las respuestas observadas en la sobrevida entre las células NMuMG-PKCd y control sólo luego de tratarlas con AD198 (81±20% vs. 69±20% para NMuMG-PKCd y células control respectivamente. N.S.), mientras que las diferencias en la sobrevida se mantuvieron cuando las células se trataron con AD288. El tratamiento con distintas dosis de PMA, (100nM activadora y 500nM inhibitoria de PKCs) no fue capaz de alterar la sobrevida de las células que sobreexpresan PKCd, probablemente por el efecto del PMA sobre otras isoformas de PKC. En este trabajo demostramos que en nuestro modelo, PKCd es la responsable del incremento en la resistencia a la apoptosis inducida por AD198. Además existirían otras vías antiapoptóticas independientes de la acción directa de PKCd, ya que las células NMuMG-PKCd fueron más resistentes a las antraciclinas clásicas aun en presencia de Rottlerina.