Gen de la tiroglobulina: genotipos complejos

CITTERIO, CINTIA ELIANA; MACHIAVELLI, GLORÍA ANGÉLICA; OLCESE, MARÍA CECILIA; BELFORTE, FIORELA SABINA; RIVOLTA, CARINA MARCELA; TARGOVNIK, HÉCTOR MANUEL

Mar del Plata

Congreso; LVII Reunión Científica Anual de la Sociedad Argentina de Investigación Clínica.; 2012

Sociedad Argentina de Investigación Clínica.

La tiroglobulina humana (TG) es un gen de copia única de 270 Kb localizado en el cromosoma 8q24 y organizado en 48 exones. Mutaciones en el mismo producen bocio e hipotiroidismo con herencia autosómica recesiva. El objetivo de este trabajo fue caracterizar nuevos mecanismos moleculares implicados en la dishormonogénesis tiroidea. Se realizaron análisis de secuenciación de ADN, genotipificación y bioinformáticos en 6 individuos de tres familias no relacionadas, con bocio, hipotiroidismo y TG sérica baja. Por secuenciación de los 48 exones de TG se identificaron: 3 variaciones de secuencia nuevas: c.2359C>T (p.R768X), c.6000C>G (p.C1981W) y c.6605C>G (p.P2183R); una mutación previamente identificada: c.886C>T (p.R277X); y una posible inserción o deleción en el exon 48. Los genotipos asociados a los afectados resultaron ser homocigota para la inserción o deleción del exón 48, compuesto heterocigota complejo p.R277X/p. C1981W-p.P2183R o heterocigota con 1 sola mutación detectada p.R768X. En la evaluación de la inserción o deleción del exón 48 se utilizó PCR cuantitativa para determinar la dosis alélica y para localizar los puntos de ruptura se diseñaron una serie de primers para obtener fragmentos de PCR en la región del intrón 47, en la zona intergénica y en el gen WISP1, el cual se ubica hacia 3? de TG. Los resultados indican que la mutación estaría circunscripta al exón 48 y que se trataría de una amplia inserción que no lo detecta en forma directa la PCR convencional. Por bioinformática se observó que la mutación p.P2183R afecta la estructura secundaria de la proteína y que el doble mutante p.C1981W-p.P2183R incrementa la modificación, sin embargo no es suficiente para desarrollo de hipotiroidismo, el cual se manifiesta al asociarse p.C1981W-p.P2183R con otro alelo mutado. En conclusión, los resultados confirman la heterogeneidad de los defectos genéticos en TG y contribuyen al conocimiento  molecular del desarrollo de la dishormonogénesis tiroidea.