IDENTIFICACIÓN DE UNA TRANSICIÓN HOMOCIGOTA 886C>T (R277X) EN EL EXÓN 7 DEL GEN DE LA TIROGLOBULINA HUMANA EN UNA FAMILIA CON BOCIO CONGÉNITO

MORIES ALVAREZ, MARIA T.; MOYA, CHRISTIAN; ESPERANTE, SEBASTIAN; VARELA, VIVIANA; CORRALES HERNANDEZ, J.J.; MIRALLES GARCIA, JOSE M.; GONZALEZ SARMIENTO, ROGELIO; TARGOVNIK, HECTOR

Barcelona, España

Congreso; 46° Congreso de la Sociedad Española de Endocrinología y Nutrición; 2004

Sociedad Española de Endocrinología y Nutrición

En la última década la aplicación de la genética molecular, ha permitido la identificación de mutaciones en cada uno de los genes tiroideos, que originan diferentes cuadros clínicos que van desde el hipotiroidismo hasta el hipertiroidismo. La prevalencia de hipotiroidismo neonatal en general es de 1/4.000. Dentro del hipotiroidismo varias entidades poseen características propias, el hipotiroidismo congénito sin bocio corresponde al 80 % de los casos de hipotiroidismo neonatal. Se identificaron mutaciones en el gen del receptor de TSH y en los genes de los factores de transcripción tiroideos TTF-1, TTF-2 y Pax 8 como causantes de hipotiroidismo congénito sin bocio. Un segundo grupo lo constituyen los hipotiroidismos congénitos con bocio debido a alteraciones de unos de los componentes de la biosíntesis de hormonas tiroideas: tiroglobulina (TG), tiroperoxidasa, THOX 1 y 2, pendrina y Na+/I- Symporter. El gen de la TG humana está ubicado en el  cromosoma 8q24, posee 270Kb de longitud y 48 exones que contienen 8.5 kb de secuencias codificantes. Varias mutaciones en el gen de la TG han sido identificadas  y asociadas con bocio congénito o con bocio simple endémico o no endémico. En el presente trabajo, hemos análizado a nivel molecular una familia anteriormente estudiada, con dos hermanas afectadas con bocio congénito, hipotiroidismo y marcada    deficiencia en la síntesis de TG (J Endocrinol Invest 13: 797-806, 1990). El ADN genómico tiroideo de una de las pacientes fue purificado. Los exones  4, 7, 9, 10, 17, 22, 30, 33, 35, 38, en los cuales se han identificado mutaciones en otros casos, como así también el primer y último exón  fueron amplificados por PCR  utilizando primers intrónicos. La secuencia de ADN de cada fragmento fue analizada en un secuenciador ABI Prism 3100.  La secuenciación directa del exón 7 identificó una sustitución de la citosina 886 por timina, lo que origina el cambio de la arginina (R) 277 por un codón de terminación prematuro.  El análisis de la secuenciación indica que la paciente es homocigota a la mutación R277X. Esta misma mutación fue identificada previamente en dos familias (J Clin Endocrinol Metab 84: 2537-2542, 1999; J Clin Endocrinol Metab 89: 646-657, 2004). La transición 886C>T en el exón 7 produce un codón de terminación prematuro que resulta en una proteína severamente truncada de 276 aminoácidos con limitada capacidad en generar hormonas tiroideas. El sitio hormonogenético aceptor  amino terminal de la TG es la tirosina 5 que se acopla con la tirosina dadora 130. La forma truncada de la TG descrita contiene ambos residuos, pero la terminación prematura elimina el dominio hormonogenético carboxilo terminal, resultando en una baja producción de hormonas tiroideas.  En conclusión , la presente observación sugiere que la mutación R277X es la mutación más frecuente identificada hasta el presente en el gen de la TG.