Bases moleculares de los errores congénitos de la Hormonogénesis Tiroidea

OLCESE, MARÍA CECILIA; CITTERIO, CINTIA ELIANA; BELFORTE, FIORELA SABINA; TARGOVNIK , HÉCTOR MANUEL; RIVOLTA, CARINA MARCELA

Tratado Argentino de Tiroides

Química Montpellier S. A.

Lugar: Buenos Aires; Año: 2010; p. 1 - 40

El hipotiroidismo congénito se define como la situación resultante de una disminución congénita de la actividad biológica tisular de las hormonas tiroideas, bien por producción deficiente, ya sea a nivel hipotálamo-hipofisiario (hipotiroidismo central), o a nivel tiroideo (hipotiroidismo primario), o bien por resistencia a su acción o alteración de su transporte en los tejidos diana (hipotiroidismo periférico). El hipotiroidismo congénito tiene una gran importancia en el niño por su potencial repercusión sobre su desarrollo intelectual dado que las hormonas tiroideas son imprescindibles para el desarrollo cerebral durante las etapas prenatal y posnatal. Durante la primera mitad de la gestación las hormonas tiroideas son de procedencia exclusivamente materna a través de su transferencia placentaria. Durante la segunda mitad, a partir de la semana 20 de gestación, momento en el cual la tiroides comienza a sintetizar hormonas tiroideas, su procedencia es mixta, materna y fetal. Si el feto padece un hipotiroidismo, las hormonas tiroideas maternas siguen protegiendo el desarrollo cerebral de la mayoría de los fetos hasta el nacimiento, momento en el que desaparece la protección materna. La ausencia de sintomatología clínica en la mayoría de los niños hipotiroideos durante los primeros meses de vida impide su sospecha y en consecuencia, el diagnóstico clínico es sinónimo de diagnóstico tardío ya que el tratamiento con L-tiroxina no logra evitar el retraso mental. Uno de los avances más importantes en el manejo del hipotiroidismo congénito ha sido la puesta en marcha de los programas de screening neonatal para el hipotiroidismo primario, a partir de la segunda mitad de la década de los 70, ya que está permitiendo instaurar el tratamiento precozmente y evitar el retraso mental de los niños detectados. El otro avance experimentado en los últimos años, lo está aportando la biología molecular ya que está identificando la base de los transtornos genéticos causantes del hipotiroidismo. La acumulación de informes de casos presentando mutaciones específicas, ha conducido a la observación de amplias variaciones fenotípicas para una misma mutación. El diagnóstico genético apropiado junto con el consejo genético correspondiente deben ser considerados en todos los casos de hipotiroidismo congénito. En los recién nacidos un diagnóstico completo de esta patología debería incluir la examinación clínica, los ensayos bioquímicos tiroideos, ultrasonido de la tiroides, gammagrafía con yodo radioactivo o tecnecio y test de descarga de perclorato. En relación al hipotiroidismo congénito primario, los programas de screening han señalado una incidencia de 1 caso por cada 2000 a 4000 recién nacidos. Alrededor del 90 % de los casos son hipotiroidismos permanentes y el resto son hipotiroidismos transitorios. La causa más frecuentemente del hipotiroidismo  permanente corresponde a las disgenesias tiroideas (ectopía, agenesia, hipoplasia) que representan el 85 % de los casos. Dichas disgenesias son habitualmente esporádicas, pero recientemente se está descubriendo que algunos casos tienen una causa genética, por mutaciones de genes que codifican factores de transcripción tiroideos como Pax 8, factor de transcripción tiroideo 2 (TTF2), factor de transcripción tiroideo 1 (TTF1) y NKX2-5. El 15 % restante de los hipotiroidismos congénitos primarios permanentes corresponden a dishormonogénesis, que es un grupo heterogéneo de errores congénitos que resultan del bloqueo total o parcial de cualquiera de los procesos bioquímicos implicados en la síntesis y secreción de hormonas tiroideas, y que siempre tienen una causa genética. En la actualidad ya se han identificado todos los genes responsables, y algunos de los defectos de dichos genes muy recientemente; los defectos afectan a los genes que codifican para el receptor de TSH (TSHR), transportador Sodio-Yodo (NIS), tiroperoxidasa (TPO), tiroglobulina (TG), dual oxidasa 2 (DUOX2), factor 2 de maduración de DUOX (DUOXA2), pendrina (SLC26A4) e iodotirosina deiodinasa tipo 1 (DEHAL 1). En cuanto al hipotiroidismo transitorio se ha considerado clásicamente una variedad de hipotiroidismo con base ambiental (falta de yodo), inmunológica (paso trasplacentario de anticuerpos antitiroideos maternos al feto) o iatrogénica (intoxicación de yodo con povidona yodada utilizada como antiséptico en el período neonatal). Pero en la mayoría de las grandes series de hipotiroidismo en distintos países, en un porcentaje variable entre el 15 y 20 % del hipotiroidismo congénito transitorio no se puede identificar ninguna de las causas conocidas etiquetándose como idiopático. Recientemente, Moreno y colaboradores han caracterizado mutaciones heterocigotas inactivantes de la proteína DUOX2 en pacientes con hipotiroidismo congénito transitorio con un defecto parcial de organificación del yodo. Dicho estudio demuestra el carácter genético de los casos de hipotiroidismo congénito transitorio que eran catalogados anteriormente de idiopáticos. En este capítulo se brinda una actualización sobre la genética y fenómica del hipotiroidismo congénito que surge como consecuencia de la dishormonogénesis, el diagnóstico molecular y su integración con la medicina clínica.