La sumoilación es un modulador clave de la actividad del receptor de glucocorticoides en el contexto neuronal

MARIA ANTUNICA NOGUEROL; MAIA LUDMILA BUDZIÑSKI; ROMINA GOBBINI; CLARA SOKN; SERGIO SENIN; NILS GASSEN; THEO REIN; ANA C LIBERMAN; EDUARDO ARZT

Congreso; LVIX Reunion Cientifica Anual, Sociedad Argentina de Investigación Clínica (SAIC); 2015

FK-506 binding protein (FKBP) 51 es una co-chaperona que regula la actividad del receptor de glucocorticoides (GR), mediador clave en la respuesta a estrés. Alteraciones en su funcionalidad están asociadas al desarrollo de desórdenes psiquiátricos e inmunes. Sin embargo, aún no se han descripto modificaciones post-traduccionales sobre FKBP51 que modulen su actividad. La sumoilación consiste en la adición covalente del péptido SUMO y juega un rol clave en estrés. Por esta razón, estudiamos a FKBP51 como blanco de sumoilación y su impacto sobre la actividad del GR en el contexto neuronal. Previamente demostramos que FKBP51 es sumoilado mediante ensayos de sumoilación in vitro e in vivo y evaluamos el efecto de la sumoilación de FKBP51 sobre la actividad del GR. A continuación analizamos si FKBP51 endógeno es blanco de sumoilación y la influencia de PIAS4 (enzima E3 ligasa) y distintos tipos de estrés celular (shock térmico e hipoxia) sobre la sumoilación y la actividad del mismo. Observamos mediante ensayos de purificación por afinidad a resinas de niquel que FKBP51 endógeno es sumoilado y que al inhibir la expresión de PIAS4 se inhibe la sumoilación endógena y también se pierde el efecto inhibitorio de FKBP51 sobre la actividad del GR, asi como interacción de FKBP51 endógeno con Hsp90. Demostramos mediante ensayos de western blot que en condiciones de estrés celular como shock térmico e hipoxia, aumenta la sumoilación de FKBP51 aumentando su efecto inhibitorio sobre la actividad transcripcional del GR. Además, observamos que en shock térmico aumenta la sumoilación de PIAS4 lo cual modula su actividad como E3 ligasa, pudiendo ser éste un posible mecanismo por el cual en dicha condición aumenta el efecto inhibitorio de FKBP51 sobre la actividad del GR. Nuestros hallazgos atribuyen una nueva función a PIAS4 dentro del sistema regulatorio de la actividad del GR y lo convierten en un blanco interesante con potencial terapéutico para el tratamiento de desórdenes asociados.