MODULACIÓN DE LA EXPRESIÓN GÉNICA MEDIADA POR EL RECEPTOR P2X7 EN PRESENCIA DE LA VARIANTE POLIMÓRFICA P2X7-Gln460Arg VINCULADA A DEPRESIÓN

MAIA LUDMILA BUDZIÑSKI; FERNANDO APRILE-GARCIA; PATRICIO YANKILEVICH; MARIA ANTUNCIA-NOGUEROL; LUCIANO MATIAS PROTTO-CASSINA; SERGIO SENIN; ANA C LIBERMAN; EDUARDO ARZT

Mar del Plata

Congreso; LIX Reunión Científica Anual de la Sociedad Argentina de Investigación Clínica; 2014

Los receptores P2X7 son canales de calcio que tienen un rol central en la fisiopatología del sistema nervioso. Estos receptores presentan una variante polimórfica (Gln460Arg), fuertemente asociada a trastornos psiquiátricos. Previamente demostramos que solo cuando se coexpresan la variante salvaje y mutante se compromete la funcionalidad del canal. A continuación, analizamos el perfil de expresión génica asociado a la activación de las distintas variantes de P2X7 utilizando un microarray y herramientas bioinformáticas. Al comparar el perfil de expresión génica de la línea HEK293 parental con clones salvajes (P2X7-WT) reportamos, por primera vez, genes modulados por la activación de P2X7. Al agrupar funcionalmente estos genes, vemos un enriquecimiento en términos relacionados con función neuronal y neurogénesis. De manera similar, las vías de señalización que se encuentran alteradas están relacionadas con inflamación, desarrollo neuronal y metabolismo de neurotransmisores. A continuación buscamos genes con expresión alterada debido a la expresión de P2X7 en heterocigosis, comparando clones P2X7-WT y coexpresores P2X7-WT/P2X7-Gln460Arg. El análisis bioinformático global muestra una fuerte asociación con procesos inflamatorios o trastornos psiquiátricos. Con la finalidad de obtener genes candidatos se realizó un análisis bioinformático restrictivo. Se seleccionaron 2 genes por su fuerte asociación con inflamación, función neuronal y desórdenes psiquiátricos: CHUK (conserved helix-loop-helix ubiquitous kinase) y RCAN1 (regulator of calcineurin1). Estos genes fueron validados por RTqPCR en clones 1321N1 y en cerebros de ratones knock-in para las distintas variantes de P2X7. Estos resultados sugieren que la coexpresión del receptor P2X7 salvaje y la variante asociada a depresión, genera un patrón distintivo de activación transcripcional asociado a trastornos inflamatorios y neuropsiquiátricos y, además, revela posibles blancos terapéuticos.