CRH activa la MAPK p38 a través del receptor de tipo 1 en células neuronales hipocampales

GONZALEZ, H.; INDA, C.; BONFIGLIO, J.; SENIN, S.; ATTORRESI, A.; HOLSBOER, F.; ARZT, E.; SILBERSTEIN, S.

Mar del Plata

Congreso; LVIII Reunión Anual de la Sociedad Argentina de Investigación Clínica; 2013

La hormona liberadora de corticotrofina (CRH) está involucrada en la respuesta neuroendócrina, autonómica y comportamental frente al estrés. La desregulación del sistema CRH y su receptor tipo 1 (CRHR1) está asociada a estadios patológicos como ansiedad y depresión. Estudios in vivo de nuestro laboratorio demostraron que CRH activa, vía CRHR1, MAPKs en zonas límbicas específicas (hipocampo y amígdala) relacionadas con el procesamiento de la información externa y aspectos comportamentales del estrés. Nuestro objetivo es dilucidar los mecanismos moleculares de esta activación mediante el uso de una línea celular murina de origen hipocampal (HT22). Observamos que CRH produce una activación de la MAPK p38 en clones que expresan de manera estable CRHR1 (HT22-CRHR1) en función del tiempo (0-60min) y de la concentración de CRH (0,001-100 nM). Esta activación es mediada por CRHR1, ya que es bloqueada con un antagonista específico (DMP696). Mediante microscopia confocal observamos, en respuesta a CRH, un incremento de la forma activada (fosforilada) de p38 en el núcleo. A su vez, encontramos que p38 puede ser activado por forskolina, con una cinética similar a la obtenida con CRH 100 nM, lo cual sugiere que el AMPc regularía su actividad. En trabajos previos demostramos que CRH activa, vía CRHR1, la MAPKs ERK1/2 en estas células. Comenzamos a estudiar la interacción entre las vías de p38 y ERK1/2 en la señalización de CRHR1, mediante el uso de inhibidores (de p38, SB203580; de MEK1/2, U0126). Observamos que el pretratamiento de HT22-CRHR1 con SB203580 produjo una disminución de la activación de ERK1/2 por CRH a tiempos cortos (3-6 min), en tanto que U0126 no tuvo efecto significativo en la activación de p38. Nuestros resultados aportan a la comprensión de los mecanismos moleculares de acción de CRHR1 y contribuyen a la identificación de las vías de señalización, lo cual podría conducir al descubrimiento de blancos terapéuticos.