Producción de metabolitos secundarios en bioreactores.

RODRIGUEZ TALOU, J.; MARCONI, P.; ALVAREZ, MA. Y GIULIETTI, AM.

Agrobiotecnología. Curso de grado para estudiantes de biología y agronomia.

Biotechnology for Latin America and the Caribbean, United Nations University, Editor: Dr. Alejandro Mentaberry

Lugar: Universidad de las Naciones Unidas; Año: 2005; p. 1 - 59

  Desde la década de los 80, el cultivo in vitro de células, tejidos y órganos vegetales para la producción de metabolitos secundarios ha sido propuesto como una estrategia alternativa a la producción por las plantas enteras. Los metabolitos secundarios, a diferencia de los metabolitos primarios, no cumplen un rol importante en el crecimiento de la planta per se y no forman parte de las principales estructuras celulares, pero sí son esenciales en la interacción con el medio ambiente  biótico y abiótico. La producción de metabolitos secundarios está generalmente asociada a la formación de órganos: raíces, tallos, hojas, flores, etc.  A su vez estos compuestos pueden ser sintetizados y acumulados en distintas tipos de células especializadas de cada órgano. Su biosíntesis suele estar compartimentalizada intracelularmente (cloroplastos, retículo endoplasmático, peroxisomas, etc.) lo que habla de la complejidad de sus rutas metabólicas. Las rutas metabólicas son además reguladas por fitohormonas y distintos factores de estrés, dependiendo de cada tipo de planta. Con respecto  a estos últimos se pueden mencionar: a) estreses abióticos (radiación UV, presión osmótica, metales pesados, etc.); b) estreses bióticos (elicitores microbianos: oligosacáridos, proteínas, metiljasmonato, etc.). Estos compuestos tienen propiedades bactericidas y antifúngicas (compuestos capaces de proteger a la planta contra patógenos) y pueden ser también anti-germinativos y tóxicos para otras plantas (compuestos alelopáticos). Además, muchas de estas moléculas protegen  a la planta de las radiaciones de UV o tienen actividad contra insectos (anti-feedant) o herbívoros. Debido a estas características han sido utilizadas por el hombre como medicinas, saborizantes, colorantes, fragancias, insecticidas, etc.   Una idea de la importancia de estos compuestos en la industria farmacéutica lo proporciona el hecho de que el 25 % de las monodrogas son de origen vegetal. Además, en la medicina tradicional un 75% de la población mundial utiliza algún tipo de medicina tradicional de origen vegetal, generalmente en forma de extractos o infusiones. El potencial de las plantas como fuente de compuestos de interés comercial es enorme ya que se descubren por año aproximadamente 4.000 nuevos compuestos sobre unos 100.000 ya conocidos y solo un pequeño porcentaje de las plantas existentes en la naturaleza han sido estudiadas con detalle. A esto hay que agregar el creciente auge del uso de extractos vegetales, ya sea como fitomedicinas (extractos vegetales estandarizados y validados clínicamente) o como aditivos en alimentos para prevenir enfermedades (nutracéuticos). La diferencia entre ambos es que las primeras se utilizan en respuesta a un problema de salud en períodos más o menos cortos y los segundos son componentes de las plantas cuyos efectos benéficos se observan luego de su uso prolongado al ser ingeridos como alimentos. El uso de las fitomedicinas por parte la población de los Estados Unidos aumentó de un  3% en 1991 al 37% en 1998 y el mercado de ventas alcanzó los US$ 3.000 millones/año. Una ventaja de las fitomedicinas con respecto al uso de las monodrogas es el hecho de que estos extractos presentan una batería de compuestos que actuarían en forma sinérgica.   Los metabolitos secundarios pueden presentar estructuras químicas complejas, por lo que su síntesis química es poco eficiente y, por lo tanto, costosa. El objetivo de producir estos compuestos por cultivo de suspensiones o tejidos vegetales es reemplazar los cultivos de plantas enteras, ya sea por que éstas son difíciles de domesticar  para ser cultivadas a campo o bien por razones ecológicas, para evitar su extinción. Otra ventaja de esos cultivos es la independencia de factores ambientales o geográficos. También permitiría una provisión racional de acuerdo a la demanda, con una calidad constante y una mejor integración con los procesos de extracción y purificación. Esto es particularmente importante debido a cierta falta de reproducibilidad en los extractos vegetales que se utilizan en la industria. La razón de ello es que las plantas son recolectadas en diferentes lugares, a diferentes tiempos y posiblemente expuestas a distintos factores ambientales.  En la presnte clase se presentan los distintos pasos que deben ser resueltos para establecer con éxito un cultivo celular destinado a la producción de metabolitos secundarios. Cada uno de estos pasos será comentado en más detalle en transparencias sucesivas.