Análisis Predictivo de las Estructuras Tridimensionales del Receptor de Hormonas Tiroideas con Mutaciones Causantes de Resistencia a Hormonas Tiroideas.

OLCESE, MARÍA CECILIA; BELFORTE, FIORELLA SABINA; CITTERIO, CINTIA; GONZÁLEZ-SARMIENTO, ROGELIO; TARGOVNIK , HÉCTOR MANUEL; RIVOLTA, CARINA MARCELA

Mar del Plata, Buenos Aires

Congreso; LIV Reunión Científica Anual de la Sociedad Argentina de Investigación Clínica.; 2009

Sociedad Argentina de Investigación Clínica.

El receptor de hormonas tiroideas al igual que otros miembros de la superfamilia de receptores nucleares, posee una estructura proteica conservada, que incluye un dominio de unión al ADN (DBD) y un dominio de unión al ligando (LBD). Es codificado por el gen THRB. El 90% de mutaciones en dicho gen son la causa del Síndrome de Resistencia a Hormonas Tiroideas y la mayoría de las mismas se localizan en el LBD. LBD sufre cambios estructurales luego de unir T3 que tienen como consecuencia la liberación de co-represores y el consecuente reclutamiento de coactivadores que permitirán expresar la capacidad transactivadora del receptor. Si bien muchas de estas mutaciones disminuyen significativamente la afinidad del receptor por la hormona, otras se manifiestan con una afectada liberación de co-represores, o deficiente unión de co-activadores. El objetivo de este trabajo consiste en la caracterización de las mutaciones en el gen THRB identificadas previamente en nuestro laboratorio: p.A268G, p.N331D, p.A335P, p.L346F, p.D351E, p.R438H, p.P447T, p.P453L, p.P453T y p.F459C. Dichas mutaciones se localizan en regiones con un alto grado de conservación evolutiva. Se realizaron análisis estructurales y fisicoquímicos a partir de las propiedades diferenciales de los aminoácidos utilizando el programa DeepView (Swiss-PdbViewer versión 4.0.1) en base a la estructura cristalográfica del LBD de la isoforma B1 del receptor de T3 humano (Protein Data Bank: archivo 3GWS.pdb). Nuestros resultados sugieren que las mutaciones p.P447T, p.P453L y p.D351E producen variaciones en las superficies moleculares; p.N331D, p.D351E p.R438H y p.P447T producen una alteración en la distribución de cargas, finalmente p.L346F, p.D351E p.R438H y p.P447T generan la formación o pérdida de enlaces intramoleculares. En conclusión este análisis va a ser de suma utilidad para relacionar las alteraciones de secuencia con los mecanismos fisiopatológicos de la resistencia a hormonas tiroideas.