Nuevos aportes a la genética y fenómica de la Resistencia a Hormonas Tiroideas.

OSORIO LARROCHE, CAROLINA; OLCESE, MARÍA C.; BELFORTE, FIORELLA S.; MORALES, CECILIA ; TARGOVNIK, HÉCTOR M.; RIVOLTA, CARINA M.

Mar del Plata

Congreso; LIX Reunión Científica Anual de la Sociedad Argentina de Investigación Clínica.; 2014

Sociedad Argentina de Investigación Clínica.

El Síndrome de Resistencia a Hormonas Tiroideas (RTH), es un desorden genético autosómico dominante, causado por mutaciones en el gen THR-a(17q11 2-21) y gen THR-b(3p 22-24) los cuales codifican para los Receptores de Hormonas Tiroideas. El 90 % de estas mutaciones ha sido descripto para el gen THR-b localizándose el 75% en los exones 9 y 10, y el 25% en los exones 7 y 8. En este estudio, se analizaron 10 familias no relacionadas con cuadro clínico bioquímico compatible con RTH. Los exones 7, 8, 9 y 10 se amplificaron por PCR a partir de ADN de sangre periférica. Posteriormente los fragmentos fueron purificaron por columna y secuenciados. Se identificaron 3 mutaciones, una de ellas no descripta previamente, c.C1355T;p.P452L (de novo) y otras dos reportadas en bibliografía c.C802G;p.A268G (herencia materna), c.G1033C;p.G345R (de novo). Se realizó un estudio poblacional por SSCP en geles de poliacrilamida al 10% para determinar que la variante p.P452L no se trata de un polimorfismo. Dichas mutaciones se localizan en regiones con un alto grado de conservación evolutiva. Se examinaron las variaciones estructurales y fisicoquímicas utilizando los programas Swiss-PdbViewer versión 4.0.3 y PyMOL v1.7.2, en base a estructuras cristalográficas del dominio de unión al ligando de la isoforma 1 del receptor b humano (Protein Data Bank: archivos 3GWS, 1NAX, 1BSX y 3D57). Nuestros resultados sugieren que la mutación p.A268G induce cambios en el valor de energía de minimización tal como fue calculado mediante el programa Swiss PDB Viewer 4.04. La mutación p.G345R ocasiona un impedimento estérico del receptor sobre T3 y la p.P452L produce cambios en la superficie electrostática de la proteína. Las técnicas de biología molecular contribuyen a la identificación y caracterización de mutaciones en el gen THRb y son fundamentales para el diagnóstico preciso y tratamiento adecuado de esta patología.