Identificación de una transición heterocigota 1012C>T (R338W) en el exón 9 del gen del receptor de hormonas tiroideas en una familia con resistencia generalizada a hormonas tiroideas.

RIVOLTA, CARINA MARCELA; HERZOVICH, VIVIANA; ESPERANTE, SEBASTIÁN; LAZZATI, JUAN; IORCANSKY, SONIA; TARGOVNIK, HÉCTOR.

REVISTA ARGENTINA DE ENDOCRINOLOGIA Y METABOLISMO

SOCIEDAD ARGENTINA DE ENDOCRINOLOGÍA Y METABOLISMO

Lugar: Buenos Aires; Año: 2003 vol. 40 p. 165 - 171

0080-2077

El síndrome de resistencia a hormonas tiroideas (RTH) se debe a mutaciones en el gen del receptor b dehormonas tiroideas (THRb). Una familia con RTH fue estudiada a nivel clínico, bioquímico y molecular. La paciente propósito fue una niña de 8 años de edad hija de padres no consanguíneos, derivada por presentar síntomas de mareos, visión borrosa, cefaleas y taquicardia asociados a bocio difuso. Las pruebas bioquímicas mostraron niveles marcadamente elevados de hormonas tiroideas con TSH sérica no suprimida. Los valores séricos fueron T4 total >24 μg/dl (valores normales, VN: 5,6-12,5); T4 libre: 3,9 ng/dl (VN: 0,8-2,0); T3 total: 320 ng/dl (VN 80-200) y TSH : 2,40 μUI/ml (VN: 0,30-3,8). Los anticuerpos antireceptor de TSH (TRAb) fueron no detectables y los anticuerpos antitiroideos anti fracción microsomal y antitiroglobulina resultaron negativos. Su madre presentó también hallazgos bioquímicos compatibles con RTH por los que había sido erróneamente tratada con drogas antitiroideas desde los 14 hasta los 30 años de edad. La secuenciación del exón 9 identificó una transición heterocigota (1012C>T) resultando en la sustitución de arginina por triptofano (R338W). Esta alteración estaba presente en el propósito y en su madre. El análisis predictivo de la estructura secundaria del receptor mutado R338W indica que esta sustitución no altera su organización estructural. Por el contrario, los cambios M313T, en el exón 9 y P453T, en el exón 10, previamente  identificados por nosotros y analizados conjuntamente en el presente trabajo, alteran significativamente la estructura secundaria del receptor. La sustitución M313T introduce una lámina b en la posición 319 mientras que en la proteína mutante P453T la presencia de treonina en la posición 453 extiende la a hélice desde el residuo 453 hasta el 458. La sustitución R338W caracterizada en este trabajo constituye el tercer caso de mutación en el gen de THRb, identificada en población argentina.b dehormonas tiroideas (THRb). Una familia con RTH fue estudiada a nivel clínico, bioquímico y molecular. La paciente propósito fue una niña de 8 años de edad hija de padres no consanguíneos, derivada por presentar síntomas de mareos, visión borrosa, cefaleas y taquicardia asociados a bocio difuso. Las pruebas bioquímicas mostraron niveles marcadamente elevados de hormonas tiroideas con TSH sérica no suprimida. Los valores séricos fueron T4 total >24 μg/dl (valores normales, VN: 5,6-12,5); T4 libre: 3,9 ng/dl (VN: 0,8-2,0); T3 total: 320 ng/dl (VN 80-200) y TSH : 2,40 μUI/ml (VN: 0,30-3,8). Los anticuerpos antireceptor de TSH (TRAb) fueron no detectables y los anticuerpos antitiroideos anti fracción microsomal y antitiroglobulina resultaron negativos. Su madre presentó también hallazgos bioquímicos compatibles con RTH por los que había sido erróneamente tratada con drogas antitiroideas desde los 14 hasta los 30 años de edad. La secuenciación del exón 9 identificó una transición heterocigota (1012C>T) resultando en la sustitución de arginina por triptofano (R338W). Esta alteración estaba presente en el propósito y en su madre. El análisis predictivo de la estructura secundaria del receptor mutado R338W indica que esta sustitución no altera su organización estructural. Por el contrario, los cambios M313T, en el exón 9 y P453T, en el exón 10, previamente  identificados por nosotros y analizados conjuntamente en el presente trabajo, alteran significativamente la estructura secundaria del receptor. La sustitución M313T introduce una lámina b en la posición 319 mientras que en la proteína mutante P453T la presencia de treonina en la posición 453 extiende la a hélice desde el residuo 453 hasta el 458. La sustitución R338W caracterizada en este trabajo constituye el tercer caso de mutación en el gen de THRb, identificada en población argentina.