INVESTIGADORES
OUBIÑA Jose Raul
congresos y reuniones científicas
Título:
Certezas e incógnitas de la infección por SARS CoV-2 y la inmunopatogénesis molecular del COVID-19
Autor/es:
OUBIÑA, JOSÉ RAÚL
Lugar:
San Miguel de Tucumán
Reunión:
Jornada; Jornadas de Inmunovirología - SARS CoV-2; 2021
Institución organizadora:
Universidad Nacional de Tucumán - CONICET
Resumen:
WebinarCertezas e incógnitas de la infección por SARS CoV-2José Raúl Oubiña¿Qué significa SARS CoV-2 y COVID-19? El coronavirus-2 del síndrome agudo respiratorio grave (SARS CoV-2) es el agente etiológico de una virosis emergente que hasta fines de mayo de 2021 ha causado más de 3,5 millones de óbitos. En adultos, las infecciones pueden ser asintomáticas o sintomáticas.La enfermedad (COVID-19) puede exhibir manifestaciones clínicas leves, moderadas o graves, con compromiso respiratorio, renal, cardíaco, gastrointestinal, ocular y/ó neurológico, asociado a coagulopatía. La afectación testicular y de la espermatogénesis ha sido recientemente propuesta. Un porcentaje significativo -aunque aún indefinido- de pacientes adultos que superan la etapa aguda de la enfermedad (aproximadamente unas 3 semanas) continúa padeciendo manifestaciones clínicas respiratorias, cardíacas, articulares y/ó neurológicas aún al cabo de varios meses, lo que ha sido mencionado como síndrome post-COVID, COVID prolongado o síndrome de COVID crónico.Ocasionalmente, se han documentado casos de reinfecciones y de transmisión vertical congénita o connatal.En niños, las infecciones son habitualmente subclínicas o con manifestaciones leves, aunque ?raramente? se observa un grave síndrome inflamatorio que afecta a múltiples sistemas (MIS-C) al cabo de 1-2 meses de transcurrida la etapa aguda.¿Qué es el SARS CoV-2? Es un virus envuelto de aproximadamente 60-140 nm con un genoma a RNA monocatenario [+] y ≈30 kb de extensión nucleotídica, la mayor entre los virus a RNA. La envoltura lipoproteica se asocia a una mayor labilidad viral respecto a los virus desnudos, siendo sensible a las sales biliares y detergentes. El RNA consta de 11 genes y 11 marcos de lectura abiertos (ORF), que codifican 4 proteínas estructurales (la espiga [S] ?que comprende el sitio de unión al receptor [RBD], principal blanco de acción de anticuerpos neutralizantes?, la envoltura [E], la matriz [M] y la nucleocápside [N]), diversas proteínas accesorias (incluyendo ORF7 y ORF8) y 16 proteínas no-estructurales, entre las que se destacan la polimerasa viral [NSP12] y una 3´-5´exo-ribonucleasa / N7-metiltransferasa [NSP14]. La actividad de lectura de prueba de NSP14 confiere al SARS CoV-2 la capacidad de generar un menor número de mutaciones respecto a otros virus a RNA. Los genomas que difieren en su secuencia son frecuentemente denominados variantes. En términos estrictos, una variante es definida como cepa cuando se le reconocen características fenotípicas distintivas (antigenicidad, transmisibilidad o virulencia). El virus?evoluciona? al propagarse en la población humana (también lo hace en otros mamíferos), habiéndose observado desde abril de 2020 la diseminación progresiva y global de la variante D614G (cambio aminoacídico en la proteína S, por fuera del RBD) asociada a una mayor infectividad. Las secuencias aminoacídicas de las variantes detectadas, se contrastan frente a ésta, considerada como ?salvaje?. Existen divergencias entre las clasificaciones de las variantes según el Organismo de vigilancia epidemiológica considerado. El ECDC (Centro de Control y prevención de enfermedades de Europa) reconoció hasta el 24 de mayo de 2021 variantes bajo monitoreo, variantes de interés (VOI) y variantes de preocupación (VOC), según el impacto en la transmisibilidad, la inmunidad y la gravedad de la enfermedad producida. El ECDC reconoce 5 VOC, mencionadas por sus respectivos linajes: B.1.1.7 y B.1.17 + E484K (ambas detectadas inicialmente en el Reino Unido), B.1.351 (Sudáfrica), P.1 (Brasil), y B.1.617.2 (India). Se evalúan 9 VOI: B.1.525, B.1.427/B.1.429 (EE.UU.), P.3 (Filipinas), B.1.616 (Francia), B.1.617.1 y B.1.617.3 (India), B.1.620 (indefinido lugar de origen de la circulación) y B.1.621 (Colombia). Existen al menos 19 variantes bajo monitoreo, entre las que se encuentran la P.2 (Brasil) y la C.37 (Perú). A su vez, un grupo inter-Agencias dedicado al SARS CoV-2 (SIG) en EE.UU. (que incluye a los CDC, los NIH y la FDA, entre otras) ha categorizado a las variantes de este virus en 3 grupos: variantes de interés (VOI), variantes de preocupación (VOC) y variantes de significativas consecuencias (VOHC). La categorización como variantes de preocupación (VOC) tiene también en consideración la importancia de su localización. Según el SIG, hasta el 25 de mayo de 2021 se han reconocido 5 VOC [B.1.1.7 (Reino Unido), B.1.351 (Sudáfrica), B.1.427 / B.1.429 (EE.UU.) y P.1 (Brasil)] y 8 VOI [B.1.525 (Reino Unido / Nigeria), B.1.526 y B.1.526.1 (EE.UU.), B.1.617, B.1.617.1, B.1.617.2 y B.1.617.3 (India), y P.2 (Brasil)]. No se han observado variantes VOHC. Esta clasificación del SIG advierte sobre la posibilidad de exhibir eventuales diferencias con la de la OMS, que también clasifica a las variantes con la denominación VOI o VOC.Según el Informe N° 20 del consorcio PAÍS (Proyecto argentino interinstitucional de genómica de SARS CoV-2), en Argentina se había detectado hasta el 9 de mayo de 2021 la variante 501Y.V1 (linaje B.1.1.7 Reino Unido), la variante 501Y.V3 (linaje P.1, Manaos, Brasil), la variante P.2 (derivado del linaje B.1.1.28, Río de Janeiro, Brasil) y la variante CAL.20C (California, EE.UU., linajes B.1.427 y B.1.429).Los estudios de laboratorio sugieren que los tratamientos con anticuerpos monoclonales pueden ser menos eficaces para el tratamiento de casos de COVID-19 causados por las variantes que contienen las sustituciones L452R (observada en B.1.526.1, B.1.427, y B.1.429) o E484K (detectada en B.1.525, P.2, P.1, y B.1.351, aunque sólo en algunas cepas de B.1.526 o B.1.1.7). ¿Cómo infecta el SARS CoV-2 al humano y qué promueve en él? Luego de la exposición al virus, la enfermedad puede aparecer al cabo de aproximadamente 5-7 días (rango: 2-14 días). Se acepta que el virus ingresa habitualmente por vía ?horizontal? (respiratoria / conjuntival) o (muy raramente) ?vertical? (transmisión madre-hijo, congénita o connatal). El virus se une inicialmente a moléculas de heparán sulfato presentes en las superficies de los epitelios respiratorios a través del dominio RBD de la proteína S, lo cual promueve su apertura para interactuar con mayor facilidad con la 2da. enzima convertidora de angiotensina, el receptor ACE-2. Subsiguientemente, acontece la participación de diversas proteasas, incluyendo la catepsina L, la furina y las serin-proteasas celulares de transmembrana TRMPSS-2 y -4 que clivan la espiga S en el sitio polibásico RRAR˄S. La neuropilina 1 contribuye al ingreso viral luego de la escisión de dicho sitio de clivaje aún en células con baja expresión de ACE-2, como ocurre en diversas células del epitelio respiratorio y en el epitelio olfatorio. Dado que ACE-2 se expresa en elevadas concentraciones en el riñón y el yeyuno, pero muy escasamente en el aparato respiratorio, se especulaba con la existencia de otro receptor, el que fue recientemente demostrado: la molécula AXL -un receptor tirosina quinasa perteneciente a la familia TAM de receptores de fosfatidilserina e involucrado en eventos de mimetismo apoptótico- que se une al dominio amino-terminal (NTD) de la proteína S en el epitelio respiratorio. Las partículas de SARS CoV-2 pueden ingresar a las células independientemente de la presencia de ACE-2 y por mecanismos independientes de la asociación de fosfatidilserina a los viriones. Se produce luego la fusión a la membrana celular y el ingreso viral. El virus replica en el citosol utilizando la polimerasa viral y luego del ensamblaje de sus componentes, es liberado al espacio extracelular. Los exosomas podrían colaborar en el ingreso y la diseminación viral.El SARS CoV-2 puede diseminarse por sangre y afectar diversos órganos a distancia (riñón, corazón, hígado, intestino, SNC, testículo, etc.). El virus replica también en el epitelio gingival y el de las glándulas salivales, (e independientemente de la replicación viral faríngea), por lo cual la saliva per se es un importante vehículo de transmisión. La mayor cuantía de la RNAemia de SARS CoV-2 se asocia a los casos críticos, con activación de neutrófilos, hipercitoquinemia, disfunción endotelial, activación de la coagulación, respuesta inflamatoria sistémica, daño tisular y marcada linfo-monocitopenia. Se reconocen 3 fases de la infección: a) temprana; b) pulmonar; y c) hiperinflamatoria, con participación de una tormenta de citoquinas, linfopenia, plaquetopenia y neutrofilia. La infección de los riñones y la endotelitis promueven una respuesta inflamatoria del hospedador que ?en los casos graves? deviene en una hiperinflamación, principal componente de la vasculopatía. La disfunción de las células endoteliales y la activación del eje conformado por neutrófilos (con formación de NETs) y plaquetas, a su vez pueden promover un estado protrombótico, con complicaciones de la microcirculación en diversos órganos y coagulación intravascular diseminada. Las causas de un curso grave están siendo investigadas, aunque se ha documentado su asociación al sexo masculino, la edad y a comorbilidades tales como la obesidad, la hipertensión y la diabetes, entre otras. Se explora la posibilidad de que la respuesta innata (por ejemplo, la participación de los neutrófilos e interferones) como la adaptativa (anticuerpos, subpoblaciones de linfocitos T [LT] y de LB) ejerzan un rol prominente en la inmunopatogenia de la infección. Se han documentado diferencias significativas en algunos aspectos de la respuesta inmune del hombre respecto a la mujer, en distintos grupos etarios. Por otra parte, la gravedad de la enfermedad está relacionada con un incremento de la magnitud y la amplitud de la respuesta de anticuerpos específicos (anti-N / anti-S), a su vez regulada por la magnitud y amplitud de la respuesta de los LT CD4+ de memoria. Los anticuerpos específicos de convalecientes de COVID-19 leve declinan rápidamente durante los primeros 4 meses, para luego disminuir lentamente durante los subsiguientes 7, permaneciendo detectables al menos hasta los 11 meses post-infección. En este grupo, se ha documentado la participación de células plasmáticas de vida larga residentes en médula ósea (que confieren una protección persistente mediante anticuerpos preformados) y de LB de memoria S-específicos, que aseguran la rápida síntesis de anticuerpos luego de su maduración a plasmocitos ante una reinfección con el SARS CoV-2.En los niños, el MIS-C está asociado a la producción de autoanticuerpos, a una disminución de los LT CD4+ naïve y TFH y a un incremento de los LT CD4+ CD57+ senescentes y disfuncionales. ¿Cómo se disemina y transmite el SARS CoV-2 en el medio ambiente? El virus se disemina principalmente de persona a persona (a una distancia