Conferencia: Neuroprotección y neuroplasticidad: el futuro de una molécula que ayer era solamente un medicamento estimulante de la eritropoyesis

OGGERO EBERHARDT, MARCOS

Santa Fe

Workshop; 2° Workshop de Ciencia y Tecnología de la FBCB. Un Espacio para fomentar y facilitar la interacción entre los grupos de I+D y el sistema social; 2022

Facultad de Bioquímica y Ciencias Biológicas. UNL

Las enfermedades neurodegenerativas son patologías que afectan a millones de personas en todo el mundo. Se caracterizan por su cronicidad y evolución progresiva. A pesar de las alarmantes estadísticas, en la actualidad no existe un tratamiento efectivo. En este sentido, la eritropoyetina (EPO) representa un candidato prometedor para tratar estas patologías porque, además de su actividad eritropoyética (AE), muestra acciones neurobiológicas. Sin embargo, cuando la EPO humana recombinante (rhEPO) pretende ser utilizada como neuroterapéutico en pacientes que no padecen anemia, su AE produce efectos no deseados. Para superar esta condición, se desarrollaron nuevos análogos de EPO hiperglicosilados a través de la glicoingeniería por hiperglicosilación. Mediante mutagénesis sitio-dirigida, uno o dos residuos aminocídicos de la secuencia de EPO fueron reemplazados para introducir un sitio adicional de N-glicosilación con el objetivo de bloquear su AE pero preservar sus propiedades neurobiológicas y extender la vida media de la molécula. Las muteínas, denominadas Mut 45_47, Mut 104 y Mut 151_153 fueron producidos en líneas celulares recombinantes CHO.K1. Luego, los análogos de EPO fueron purificados por afinidad y caracterizados, mostrando mayor masa molecular y contenido de glicanos que la rhEPO, lo que resultó en una mejora de sus propiedades farmacocinéticas. Además, la AE in vitro e in vivo fue bloqueada con éxito mientras que se preservaron su actividad neuroprotectora y neuroplástica (analizada en cultivos primarios de neuronas) . Finalmente, la efectividad in vivo para mejorar el rendimiento motor-cognitivo en ratones se estudió evaluando su comportamiento en su sistema complejo como CRW (por sus siglas en inglés Complex Running Wheels). Sólo la Mut 151-153 fue comparable a la rhEPO. En resumen, el Mut 151-153 representa un candidato neuroterapéutico prometedor para explorar en diferentes modelos animales de enfermedades neurodegenerativas.