Evaluación de la actividad antiviral de nuevos análogos nucleosídicos indánicos obtenidos por síntesis química frente al virus Hepatitis B

ME GÓMEZ,; ML CUESTAS, ; CC CASTRONUOVO,; A MOGLIONI, ; VL MATHET

Buenos Aires

Congreso; XIII Congreso Argentino de Microbiología.; 2013

Asociación Argentina de Microbiología

Introducción. El virus hepatitis B (HBV) ha sido reconocido como uno de los principales agentes etiológicos de la hepatitis viral humana, la cirrosis y el hepatocarcinoma celular (HCC). Si bien existe actualmente una vacuna efectiva para prevenir la hepatitis B, existen actualmente más de 350 millones de personas infectadas con el HBV en el mundo produciendo más de 1 millón de muertes al año. Desafortunadamente, hasta el presente, no se dispone de un fármaco antiviral para el tratamiento eficaz de la hepatitis B crónica que logre erradicar totalmente al HBV del organismo hospedador. La monoterapia convencional con interferón α no es efectiva y está limitada por los efectos adversos que presenta en forma dosis-dependiente. El tratamiento mono-droga con análogos de nucleósidos (lamivudina) o nucleótidos (adefovir) tampoco resulta del todo satisfactoria, ya que el tratamiento a corto plazo con estos análogos no es suficiente para erradicar la infección viral, y a largo plazo aparecen variantes resistentes a los mismos, con el consiguiente empeoramiento de la enfermedad hepática. Actualmente, están disponibles en el mercado nuevas drogas como los inmunomoduladores IFN-α  pegilado (IFN-PEG) y timosina α-1, los análogos de nucleósido: entecavir y telbivudina, y el análogo de nucleótido tenofovir, que si bien muestran ser más  eficaces que los antivirales mencionados anteriormente, todavía demandan la optimización de los regímenes de administración. Objetivo. Ensayar nuevas drogas que puedan aumentar el arsenal de fármacos empleados en el tratamiento de la hepatitis B crónica obtenidos por síntesis química. Materiales y métodos. Se utilizó la línea celular HepG2.2.15 establemente transfectada con el genoma completo del HBV. A dicho cultivo se le adicionaron durante 6 días diversos análogos nucleosídicos racémicos, obtenidos por síntesis química  a partir de 2-amino-1-indanol sobre cuya estructura se construyó un anillo de purina, dos de azapurina y un triazol a partir del grupo amino. Se realizó una curva de tiempo y otra de concentración de droga (1,5 µM a 100 µM). Se determinó en cada punto la citotoxicidad celular mediante el ensayo MTS/PMS. En los ensayos donde la droga mostró nula citotoxicidad se estudió la eficacia de los antivirales sintetizados a la concentración más alta determinando los niveles de HBsAg, HBeAg y carga viral del HBV en los sobrenadantes celulares por métodos comerciales. Resultados: De los 4 análogos nucleosídicos estudiados, sólo el derivado de purina demostró tener actividad anti-HBV a los 6 días de tratamiento, con un descenso de 2,5 veces los niveles del HBeAg respecto al control sin tratar y un descenso del 55% de la carga viral comparada con la del control sin tratamiento. Conclusiones. El derivado purínico fue el único de los los 4 ensayados en presentar actividad anti-HBV. Sin embargo, no debe descartarse que los otros compuestos -como enantiómeros puros- tengan actividad frente a este virus hepatotrópico.