Análogos de un triterpeno lupano de origen natural como inhibidores de ACE

MARÍA JULIA CASTRO; ANA ESTÉVEZ BRAUN; ANGEL G. RAVELO; ANA PAULA MURRAY; MARÍA BELÉN FARAONI

Foz de Iguazú

Congreso; III Congreso Iberoamericano de Fitoterapia; 2012

ANALOGOS DE UN TRITERPENO LUPANO DE ORIGEN NATURAL COMO INHIBIDORES DE ACE M. Julia Castro1, Ana Estévez Braun2, Ángel G. Ravelo2, A. Paula Murray1, M. Belén Faraoni1, 3 1INQUISUR-CONICET, Departamento de Química, Universidad Nacional del Sur, Bahía Blanca, Buenos Aires, Argentina. julia.castro@uns.edu.ar. 2Instituto Universitario de Bio-Orgánica “Antonio González”, Departamento de Química Orgánica, Universidad de La Laguna, Tenerife, España. 3Miembro de CIC. Uno de los aspectos relevantes en el hallazgo de nuevos fármacos es la identificación de pequeñas moléculas con actividad inhibitoria de enzimas. Las enzimas son esenciales para la vida humana por estar involucradas en la mediación de los procesos bioquímicos incluídos el metabolismo, la transducción de la señal celular, el ciclo celular y el desarrollo. El funcionamiento defectuoso en estos sistemas bioquímicos a menudo conduce a enfermedades que pueden ser causadas por disfunción, sobreexpresión o hiperactivación de las enzimas involucradas. La Acetilcolinesterasa (ACE) es una enzima implicada en la sinapsis colinérgica por ser la responsable de la hidrólisis de la acetilcolina una vez que éste neurotransmisor es liberado al espacio sináptico. Se ha observado una clara relación entre el grado de afección de los grupos de neuronas que utilizan acetilcolina como neurotransmisor y el grado de demencia que se produce en personas que poseen la Enfermedad de Alzheimer (EA). A partir de esta observación se ha planteado que la reposición o activación de los sistemas colinérgicos al inhibir la hidrólisis de la acetilcolina, prolongando de esta forma la disponibilidad de la misma en la sinapsis neuronal, daría lugar a mejoras significativas en el rendimiento mental de los pacientes que padecen la EA. Los fármacos que actualmente se encuentran en el mercado presentan un pequeño efecto pro-cognitivo y efectos secundarios indeseables. La búsqueda de inhibidores de ACE de origen natural se ha acrecentado en las últimas décadas ya que los productos naturales representan una fuente indiscutible de productos bioactivos y han demostrado ser un incomparable reservorio de diversidad molecular para el descubrimiento y desarrollo de fármacos. El estudio de la especie vegetal Chuquiraga erinacea D. Don. subsp. erinacea, endémica del sur de la provincia de Buenos Aires y oeste de la provincia de La Pampa (Argentina), nos condujo al aislamiento e identificación de alcoholes triterpénicos con actividad antiACE, entre los cuales se destaca el calenduladiol (1) por presentar una moderada actividad como inhibidor. La obtención del derivado disulfatado (2), resultó en un compuesto mucho más activo (PI=71.0%) que su correspondiente compuesto de partida1. En este contexto y con el objetivo de obtener nuevos derivados activos frente a la inhibición de ACE, se prepararon derivados del triterpeno por modificación química de los OH libres ubicados en las posiciones C-3 y C-16, y del grupo isopropenilo del C-30. El estudio de la funcionalización del C-30 en el triterpeno natural por epoxidación del doble enlace (compuesto 3), con AMCPB/NaHCO3 en DCM, nos permitió afirmar su implicancia en la actividad inhibitoria de la enzima. La hidrogenación del doble enlace del compuesto 1 se llevó a cabo con la misma finalidad obteniéndose el análogo 4. La sulfatación de los derivados 3 y 4, obtenidos por reacción en MW con el complejo TMA.SO3 en DMF, dieron lugar a los correspondientes derivados disulfatados (compuesto 5 y compuesto 6), presentando una potente actividad inhibitoria de la ACE. La apertura del epóxido situado en el C-30 del derivado 5 por tratamiento con H2SO4/THF nos condujo al diol disulfatado (7) cuya actividad también fue determinada. En todos los casos, la actividad ACE fue determinada por el método de Ellman2. La sulfatación de este tipo de compuestos continúa brindando derivados con un mejor perfil frente a la inhibición de la ACE, ofreciéndonos prometedores líderes para la búsqueda de nuevos fármacos útiles para el tratamiento de los síntomas de la Enfermedad de Alzheimer. Agradecimientos: este trabajo ha sido financiado por la UNS, CIC, CONICET, ULL. 1-Vela Gurovic MS, Castro MJ, et al (2010). Planta Med., (76), 607-610. 2- Ellman GL et al (1961). Biochem. Pharmac. 7, 88-95.