Mesa redonda - ?Reposicionamiento de drogas para tratamiento contra la enfermedad de Chagas. Enzimas reparadoras de Trypanosoma cruzi como blancos terapéuticos?

SASONI, N; DAVIES, C; GARAY, AS; CAMPOS, EM; HERRERA, FE; ZAGO, MP; RODRIGUES, D; ARIAS, DG; IGLESIAS, AA; GUERRERO, SA

Resistencia - Chaco

Congreso; SAP XXX Reunión Anual; 2018

SAP

Lametionina es un aminoácido susceptible de ser oxidado a metionina sulfóxido(MetSO). La reducción de MetSO a metionina es catalizada por las enzimas metioninasulfóxido reductasas (MSR), enzimas presentes en casi todos los organismos.Recientemente, hemos caracterizado proteínas pertenecientes a la familia MSR deTrypanosoma cruzi, que seríanrelevantes para la supervivencia de este patógeno en las diversas etapas de suciclo de vida. La enfermedad de Chagas es una enfermedad desatendida causadapor el parásito T. cruzi, que afecta principalmentea los países subdesarrollados. No obstante, en la actualidad se ven afectadostambién países desarrollados como Estados Unidos y países de Europa. Losmedicamentos actuales para el tratamiento de la enfermedad de Chagas son el nifurtimoxy benznidazol. Ambos medicamentes poseen efectos adversos graves y son menosefectividad en las infecciones crónicas. Por lo tanto, la necesidad dedescubrir nuevos medicamentos es esencial. El reposicionamiento de medicamentoses una opción interesante dentro de la comunidad internacional de desarrollo demedicamentos. Mediante técnicas de modelado molecular y cribado virtual, utilizandofármacos aprobados y disponibles en el mercado los cuales están publicados enla base de datos ZINC (2924), identificamos fármacos con potencial de capacidadde unión a proteínas MSR de T. cruzi.A partir de un análisis preliminar de moleculardocking, se seleccionaron (con las mejores energías de interacción) y evaluaronun conjunto de 19 compuestos mediante ensayos in vitro e in vivo. Se evaluaronlos efectos tripanocida de los compuestos seleccionados sobre células de epimastigotesy de tripomastigotes metacíclicos. Entre estos fármacos, la flunarizina,trifluoperazina, estradiol-benzoato, la domperidona, la pimozida, labromo-ergocryptina y el itraconazol mostraron mejor o similares efectostripanocidas (rango de IC50 de 1 a 50 mM) en comparación con nifurtimox o benznidazol (IC50de 6 y 25 mM, respectivamente). Los ensayos in vitro de thermal shifty de actividad enzimática apoyan los datos obtenidos in silico, mostrando efecto inhibitorios sobre la actividadmetionina sulfóxido reductasa. Este trabajo sugiere que los fármacos conocidos queidentificamos podrían usarse para diseñar nuevas estrategias terapéuticas contrala enfermedad de Chagas.