INVESTIGADORES
CARPINELLA Maria Cecilia
congresos y reuniones científicas
Título:
Análogos del lignano pinoresinol como nuevos moduladores de la actividad de p-glicoproteína (P-gp)
Autor/es:
LAIOLO J.; TOMASIC T.; VERA D.M.A.; GONZÁLEZ M.L.; LANZA P.A.; GANCEDO, S.N.; HODNIK Z.; MASIC L.P; KIKELJ D.; CARPINELLA M. C.
Reunión:
Congreso; ° Reunión Internacional de Ciencias Farmacéuticas (RICiFa) y Sociedad Argentina de Farmacología Experimental (SAFE) (I Reunión Conjunta); 2018
Resumen:
La resistencia a multidrogas (MDR) en células cancerígenas constituye la principal barrera de fracaso terapéutico en quimioterapias. Entre los diversos mecanismos de MDR, el eflujo mediado por la bomba P-gp juega un rol primordial, produciendo la disminución intracelular de un amplio conjunto de fármacos citotóxicos. Los compuestos naturales son considerados como la cuarta generación de inhibidores de P-gp. Anteriormente reportamos que el lignano (±)-pinoresinol, aislado de Melia azedarach, mostró actividad inhibidora sobre este transportador1. Con el objetivo de encontrar nuevos moduladores de P-gp, se realizó un estudio de similitud 3D entre una librería de ligandos de receptor X de pregnanos (PXR) y la librería ZINC DrugsNow usando como base (+)-pinoresinol (1). Basado en el índice de similitud TanimotoCombo con 1, ocho de los compuestos de la librería PXR y dos de la librería ZINC fueron seleccionados para medir su actividad biológica sobre células K562 de leucemia mieloide crónica y su contraparte, con sobreexpresión de P-gp, Lucena 1. El estudio mostró que los compuestos KZH-49, KZH-45 y KDS-26 incrementaron la acumulación intracelular de doxorrubicina (DOX) en Lucena 1 a partir de 25, 12.5 y 6.25 μM, respectivamente. Una serie de nueve análogos sintetizados a partir de KDS-26 fueron obtenidos. Cinco de éstos demostraron ser efectivos, siendo los más potentes KDS-23 (2) y KDS-27 (3), causando un aumento significativo en la acumulación de DOX desde 1.56 μM y sensibilizando a las Lucena 1 a DOX desde 1.56 y 0.78 μM, respectivamente. Los estudios de modelado molecular mostraron que ambos compuestos se unen a P-gp en las hélices transmembrana (TMH) 4, 5 y 6, mientras que 3 también muestra contactos con la TMH 3. En conclusión, los nuevos compuestos identificados 2 y 3, sin citotoxicidad inherente en células normales, pueden considerarse como compuestos líderes prometedores para el desarrollo de nuevos agentes capaces de revertir el fenotipo MDR/P-gp.