Reversión de la resistencia a multidrogas mediada por P-glicoproteína por compuestos aislados a partir de plantas nativas y naturalizadas del centro de Argentina

GONZÁLEZ M.L.; D. MARIANO A. VERA; MACCIONI M.; PALACIOS S.M.; CARPINELLA M. C.

Simposio; XIX Simposio Nacional de Química Orgánica; 2013

La resistencia a multidrogas (MDR) constituye una de las principales causas de fracaso de las quimioterapias. El mecanismo de MDR de mayor importancia clínica consiste en la sobreexpresión de la bomba de membrana fosfo-glicoproteina (P-gp) capaz de trasportar, hacia el exterior de la célula tumoral, diversos agentes quimioterapéuticos impidiendo que estos alcancen la concentración intracelular necesaria para ser efectivos. A pesar del continuo desarrollo de drogas que revierten este fenotipo, las mismas no han mostrado resultados clínicos satisfactorios sumado a que presentan numerosos efectos secundarios indeseables. Las plantas sintetizan múltiples metabolitos que pueden ser aislados y utilizados con diferentes propósitos medicinales, entre ellos, para la inhibición de la resistencia mediada por bombas. En trabajos previos realizados en el laboratorio se aislaron 15 compuestos con diferentes bioactividades a partir de plantas nativas y naturalizadas del centro de Argentina: apigenina, dalenin, 2´,4´-dihidroxichalcona, escopoletina, 4-hidroxi-3-metoxicinamaldehído, ilicol, meliartenin, 23-metil-6-O-desmetilauricepirona, 3-O-metilquercetina, naringenina, pinocembrina, ()pinorresinol, quercetina, (Z,Z)-5-(trideca-4,7-dienil)-resorcinol y vainillina. Se determinó entonces la capacidad de estos metabolitos para revertir el fenotipo resistente mediado por P-gp, mediante la técnica de MTT1. Para este ensayo se utilizó la línea celular proveniente de leucemia mieloide crónica K562 y su derivada resistente Lucena 1, la cual sobreexpresa P-gp. Los compuestos que presentaron mayor actividad fueron, ()pinorresinol obtenido a partir del extracto etanólico de Melia azedarach, dalenin de Dalea elegans y 23-metil-6-O-desmetilauricepirona de Achyrocline satureioides. El primero fue el más activo ya que logró disminuir del índice de resistencia a doxorrubicina (IC50 en Lucena 1/ IC50 en K562) 29,7 veces, similar a la disminución obtenida con el conocido inhibidor de P-gp verapamilo, utilizado como control positivo. En estudios preliminares de docking, se determinó que ()pinorresinol ejerce su efecto a través del bloqueo de la función de la glicoproteína, uniéndose a una serie de residuos aromáticos involucrando el vértice de la "V" invertida que forman las alfa-hélices transmembrana 4, 5 y 6. Los resultados obtenidos demuestran que estos compuestos podrían surgir como nuevos agentes farmacológicos que al ser administrados en conjunto con antineoplásicos, logren terapias más efectivas y mejor calidad de vida de los pacientes.