Modelado molecular de eficientes inhibidores de tirosinasa aislados de plantas de la región central de Argentina

PRISCILA A. LANZA; FACUNDO FERRERO; D. MARIANO A. VERA; MARÍA CECILIA CARPINELLA

Simposio; XVIII Simposio Nacional de Química Orgánica.; 2011

Figura 2. Estructura de los inhibidores estudiados La tirosinasa es una métalo-enzima de cobre, involucrada en la síntesis de melanina. Interviene en las primeras etapas de dicha síntesis oxidando L-tirosina a 3,4-dihidroxifenilalanina y en una segunda oxidación a dopaquinona (L-DOPA). Desórdenes asociados a esta enzima causan diferentes problemas en la piel que van desde las manchas de edad hasta el melanoma maligno. También se relaciona con la sobreproducción de neuromelanina, involucrada en la neurodegeneración asociada a la enfermedad de Parkinson.[1] La búsqueda de inhibidores efectivos de esta enzima resulta ser del mayor interés farmacológico, dado que en el presente sólo unos pocos inhibidores son utilizados y con efectos colaterales importantes. Ciertos metabolitos sintetizados por plantas resultan ser una atractiva alternativa a los análogos sintéticos, debido a que se encontraron candidatos con actividad biológica importante y sin efectos adversos[2],3. Se construyeron modelos estructurales del sitio activo de la enzima tirosinasa en sus formas oxi , met1 y met2, caracterizando los sitios de coordinación metálicos por medio de cálculos de DFT (funcionales B3LYP y LC-BLYP con diferentes bases). Se llevó a cabo un estudio teórico-experimental[3] sobre la capacidad de inhibición de los compuestos 1 y 2 aislados de Lithrea molleoides4 y Dalea elegans, respectivamente (Fig. 2). Los cálculos moleculares involucran: 1) Estudio con métodos de Mecánica Cuántica del sitio de coordinación y su entorno. 2) Simulación clásica de docking y dinámica molecular 3) Modelado con TD-DFT de los estados excitados de los inhibidores en el sitio. Se determinó para 1 y 2 que las constantes de inhibición fueron 37 y 59 veces, respectivamente, mayores que para el ácido kójico, referente de actividad conocida.3 La relación entre constantes de inhibición computacionales y experimentales tuvo un acuerdo excelente (error < 2%). Se describieron las características estructurales que le confieren actividad a los inhibidores y se encontró que sólo 2 se coordina al sistema (Cu2O2)2+ lo que explica el corrimiento de su espectro UV-VIS. [1]    a) J. A. Prezioso et. al Cancer Letters 1992, 63, 73. b) Y. Xu, et al. Molecular Brain Research 1997, 45, 159 [2]    Sirat, H. M et al.  Journal of Agricultural and Food Chemistry 2010, 58, 10404 [3]    M.-E. Chiari, D. M. A. Vera, S. M. Palacios, M.-C. Carpinella. Bioorg. & Med. Chem. 2011,19, 3474. 4    M.C. Carpinella, L. De Bellis, M.B. Joray, V. Sosa, P.M. Zunino, S.M. Palacios. Phytomedicine 2011, en prensa