Las vías de señalización de MAPK están involucradas en la respuesta apoptótica inducida por la 2’-nitroflavona en células de leucemia promielocítica aguda

CÁRDENAS, MARIANO; BLANK, VIVIANA C; MARDER, MARIEL N; ROGUIN, LEONOR

Mar del Plata, Argentina.

Congreso; LVI Reunión Anual de la Sociedad Argentina de Investigación Clínica, Reunión Científica Anual de la Sociedad Argentina de Fisiología.; 2011

En trabajos previos demostramos el efecto antitumoral de la 2´-nitroflavona (2´-NF) en líneas de leucemias humanas. También comprobamos que este compuesto induce arresto del ciclo celular y apoptosis en una línea de células de leucemia promielocítica aguda (HL-60). Con el propósito de evaluar la participación de las cascadas de señalización de MAPK en el mecanismo de acción de la 2’-NF, analizamos el efecto de este compuesto sobre las vías de p38, JNK y ERK 1/2 en células HL-60. Luego de incubar las células con el flavonoide observamos un incremento en la fosforilación de JNK y p38 MAPK de 7,0±0,9 y 1,4±0,1 veces, respectivamente, y una disminución de ≈ un 50% en la fosforilación de ERK 1/2. El rol de cada una de estas quinasas en la respuesta apoptótica inducida por la 2’-NF se determinó mediante el empleo de inhibidores farmacológicos de p38 (SB203580, SB), JNK (SP600125, SP) y ERK 1/2 (PD98059, PD). Luego de incubar las células en presencia del flavonoide y SP observamos que el crecimiento celular incrementó un 33 % y la población de células con contenido de ADN hipodiploide disminuyó de 27±4% (2’-NF) a 13±1% (2’-NF+SP). No se observaron cambios significativos en la proliferación y en el porcentaje de células hipodiploides con la combinación de 2’-NF y SB. Asimismo, cuando las células se incubaron con 2’-NF y PD incrementó un 20% la actividad antimitogénica de la 2’-NF y aproximadamente un 50% la cantidad de células en sub G1 (27±4% 2’-NF vs. 42±2% 2’-NF+PD). Por otro lado, ensayos preliminares de citometría de flujo indicaron que el arresto de ciclo celular inducido por la 2’-NF se modifica en presencia de SB a expensas de un incremento del porcentaje de células en la fase S (38±3% 2’-NF vs. 49±4% 2’-NF+ SB) y una disminución en G2/M (37±2% 2’-NF vs.24±6% 2’-NF+SB). En conclusión, los resultados obtenidos indican que tanto la fosforilación de JNK como la inhibición de la vía ERK 1/2 estarían involucradas en la respuesta apoptótica inducida por el flavonoide en las células HL-60, mientras que la activación de la vía p38 podría participar en el arresto del ciclo celular.