El peróxido de hidrógeno modula el tráfico de MAPKS y la progresión del ciclo celular en células tumorales.

GALLI S; PODEROSO C; JAITOVICH A; CARRERAS MC; PODEROSO JJ

Mar del Plata

Congreso; . 50 Reunión Anual de la Sociedad Argentina de Investigación Clínica.; 2005

Sociedad Argentina de Investigación Clínica.

Las MAPKs integran señales extracelulares en caminos de transducción que regulan el ciclo celular. La concentración de H2O2 en el estado estacionario ([H2O2]ss) depende de su producción en la mitocondria y la degradación por enzimas citosólicas; previamente demostramos que tejidos proliferantes y tumores exhiben baja [H2O2]ss; tejidos quiescentes muestran [H2O2]ss cien veces mayor. Estudiamos la modulación que ejerce H2O2 sobre el tráfico de MAPK y la progresión del ciclo celular en una línea tumoral, LP07. 1 uM H2O2 promueve proliferación, y > 10 uM H2O2 arresto del ciclo celular o apoptosis, con activación diferencial de MAPKs; a 1 uM H2O2, la activación y translocación de ERK1/2 al núcleo fueron persistentes, mientras que 50 uM H2O2 sólo indujo activación transitoria, con alta y baja expresión de ciclina D1, respectivamente. La inhibición de MEK1/2 limitó la expresión de ciclina D1 a 1 uM H2O2. 50 uM H2O2 indujo la activación y translocación persistente de JNK1/2 y p38 al núcleo, con arresto del ciclo celular, sin señales de apoptosis. La inhibición de JNK y p38 revirtieron la disminución en la expresión de ciclina D1 a 50 uM H2O2. Los efectos redox se asociaron a la translocación de MAPKs a la mitocondria: a 50 uM H2O2 ERK1/2, MEK y p38, quedaron retenidos en la mitocondria. Observamos asociaciones ERK- MEK, p38- MKK3 y JNK- MKK4, que se vieron favorecidas por la oxidación de las quinasas. Asimismo, la oxidación suave favoreció la fosforilación in vitro de ERK y la oxidación fuerte la de JNK y p38. H2O2 activa diferencialmente a las MAPKs, y esta activación, y el tráfico a la mitocondria regularían la progresión del ciclo celular. La proliferación tumoral persistente podría depender de la activación y tráfico diferencial de MAPKs en conexión con la baja [H2O2]ss en células transformadas.