DERIVADOS DE CUMARINAS Y SU ACTIVIDAD FRENTE A TRANSCRIPTASA REVERSA

H. A. GARRO; M. J. MANZUR; G. M CIUFFO; M. KURINA SANZ; C. R. PUNGITORE

S. M. de Tucumán

Congreso; XXVII CONGRESO ARGENTINO DE QUIMICA; 2008

A.Q.A

Los retrovirus son una clase particular de agentes infecciosos que presentan ARN como material genético, y pueden dar origen a patologías severas como la leucemia humana de células T y al SIDA. Se distinguen por llevar dentro de su partícula infectiva un tipo de ADN polimerasa dependiente de ARN conocida como transcriptasa reversa (TR). En la actualidad se conocen con detalle las estructuras tridimensionales de varias TR, incluyendo la del virus de la leucemia mieloide murina (MMLV, por sus siglas en inglés) y su homóloga en el virus de la inmunodeficiencia humana tipo 1 (VIH-1). Dicha proteína es un enzima clave dentro del ciclo vital y representa uno de los principales blancos moleculares de terapia antiviral. La principal clase de compuestos activos aprobados clínicamente corresponde a análogos nucleosídicos capaces de interrumpir la síntesis de ácidos nucleicos, como el caso del AZT, en donde un grupo oxidrilo 3’ de ribosa es reemplazado por un motivo azido. Desafortunadamente los eventos moleculares de replicación viral son extremadamente susceptibles al origen de mutaciones, las que se traducen en la aparición de mecanismos de resistencia a fármacos. Esta continua batalla evolutiva nos lleva a la búsqueda de novedosas moléculas bioactivas, capaces de inhibir selectivamente estas enzimas, las cuales podrían actuar como potenciales fármacos quimioterapeúticos. En nuestro grupo de investigación se viene desarrollando desde hace algunos años un estudio interdisciplinario de búsqueda de inhibidores de enzimas relacionadas al ADN. En el presente trabajo se aborda el estudio de la actividad inhibitoria de un grupo de cumarinas frente a la enzima Transcriptasa Reversa.transcriptasa reversa (TR). En la actualidad se conocen con detalle las estructuras tridimensionales de varias TR, incluyendo la del virus de la leucemia mieloide murina (MMLV, por sus siglas en inglés) y su homóloga en el virus de la inmunodeficiencia humana tipo 1 (VIH-1). Dicha proteína es un enzima clave dentro del ciclo vital y representa uno de los principales blancos moleculares de terapia antiviral [1]. La principal clase de compuestos activos aprobados clínicamente corresponde a análogos nucleosídicos capaces de interrumpir la síntesis de ácidos nucleicos, como el caso del AZT, en donde un grupo oxidrilo 3’ de ribosa es reemplazado por un motivo azido. Desafortunadamente los eventos moleculares de replicación viral son extremadamente susceptibles al origen de mutaciones, las que se traducen en la aparición de mecanismos de resistencia a fármacos. Esta continua batalla evolutiva nos lleva a la búsqueda de novedosas moléculas bioactivas, capaces de inhibir selectivamente estas enzimas, las cuales podrían actuar como potenciales fármacos quimioterapeúticos. En nuestro grupo de investigación se viene desarrollando desde hace algunos años un estudio interdisciplinario de búsqueda de inhibidores de enzimas relacionadas al ADN. En el presente trabajo se aborda el estudio de la actividad inhibitoria de un grupo de cumarinas frente a la enzima Transcriptasa Reversa.