ESTUDIO DE LAS INTERACCIONES ENTRE BACE1 Y INHIBIDORES POR SIMULACIONES DE DINAMICA MOLECULAR Y CALCULOS DE MM-GBSA

GUTIÉRREZ LUCAS J.; ENRIZ, RICARDO D.; BALDONI, HÉCTOR A.

CORDOBA

Workshop; 1er WORKSHOP ARGENTINO DE BIOFÍSICOQUÍMICA DE PROTEÍNAS; 2011

INTRODUCCION: La enfermedad de Alzheimer (EA) es una enfermedad neurodegenerativa que afecta a 26 millones personas en el mundo. Este numero se estima que se cuadriplicará para el año 2050 [1]. Dicha enfermedad se caracteriza por la progresiva formación de placas amiloides insolubles [2]. Estas placas consisten principalmente en agregados de Ab, un péptido formado por 40-42 aminoácidos que se forma por el procesamiento proteolítico de la proteína precursora amiloide (APP) por BACE1 (b-site amyloid cleaving enzime) [3]. Por este motivo la inhibición de BACE1 se ha convertido en un atractivo objetivo terapéutico para tratar la EA. Recientemente, Steele T.G. et al.[4] reportaron inhibidores de BACE1 con la particularidad de que no interaccionan con los aspárticos del sitio catalítico. En este trabajo se simularon por cálculos de DM complejos formados por los compuestos más representativos de esta familia interaccionando en el sitio catalítico de BACE1. RESULTADOS Y CONCLUSIONES: Se realizaron 3 ns de simulación de DM acompañado con cálculos de energía de unión mediante el método MM-GBSA (Molecular mechanics ? Generalized Born Surface Area) para investigar el modo de unión de estos inhibidores a BACE1. El método MM-GBSA se llevo a cabo mediante el protocolo de una trayectoria para calcular las energías libres de unión. De acuerdo con los componentes de la energía libre de unión, el termino electroestático y de Van der Waals en la fase gaseosa son los principales contribuyentes a la unión de los inhibidores. En este caso, las energías de Van der Waals son casi 8 veces mas fuertes que las energías de solvatación no-polar. Las energías de solvatación no-polar también contribuyen estabilizando los complejos pero en menor medida. Por el contrario, las energías de solvatación polar y el término de entropía contribuyen desfavorablemente a la unión de los inhibidores a BACE1. Los resultados obtenidos mediante las simulaciones de los complejos muestran correlación con los datos experimentales de IC50 reportados. Además, este estudio permitió determinar cuales son los principales residuos del sitio activo que estabilizan los distintos complejos. 1. Brookmeyer, R. et al. Alzheimer?s & Dementia 2007, 3, 186. 2. Selkoe, D. J. Nature 1999, 399A, 23. 3. Citron, M. Chem. Abstr. 1995, 123, 2870. 4. Steele, T. G. et al. Bioorg. Med. Chem. Lett. 2009.