Accionar inhibitorio de Trastuzumab y Trastuzumab-emtansine sobre proteinas targets de la migración celular en cáncer de mama HER2+

CASTRO GUIJARRO AC; MONDACA JM; SANCHEZ AM; MONDACA JM; SANCHEZ AM; FLAMINI MI; FLAMINI MI; CASTRO GUIJARRO AC

Buenos Aires

Congreso; XIX CAC- Congreso Argentina Cancerología; 2020

Órgano de la Sociedad Argentina de Cancerología, Asociación Civil

Introducción: Heregulina (HRG) es un ligando selectivo de los receptores tirosina quinasa HER3 y HER4, que tras su unión, inducen la activación indirecta del receptor HER2 y regulan eventos celulares claves, como los procesos migratorios e invasivos en cáncer de mama (CM). La progresión del mismo depende completamente de la capacidad de invadir y hacer metástasis en sitios distantes, siendo la migración celular fundamental en este proceso. HRG promueve una respuesta implicada en el desarrollo de un fenotipo más agresivo en CM HER2+, y junto a la sobreexpresión del receptor HER2 se asocia con un peor pronóstico en pacientes con dicha enfermedad. Actualmente, se desconocen los mecanismos moleculares a través de los cuales HRG contrarresta la eficacia de terapias específicas anti-HER2, como Trastuzumab (Tz) y Trastuzumab-emtansina (T-DM1). Objetivo: Evaluar la acción molecular de HRG en proteínas claves, quinasas y scaffold, que promueven vías de señales, a través de HER2/HER3, para finalmente impulsar el proceso migratorio/invasivo en células de CM HER2+. Determinar la efectividad de Tz y T-DM1 vs. el accionar de las proteínas targets involucradas en los procesos invasivos y metastásicos.Metodología: Utilizamos como modelo experimental, la línea celular de CM humano BT-474 (HER2+). Para el desarrollo del proyecto, empleamos diversos ensayos moleculares como viabilidad celular (MTT), migración, western blots, inmunofluorescencia, inmunoprecipitaciones, Transfecciones/Silenciamiento específicos y el análisis estadístico con test de ANOVA y Tukey-Kramer.Resultados: Determinamos un novedoso accionar por el cual HRG promueve cambios específicos en la morfología celular, modulados por proteínas claves que se encuentran sobre-activadas/expresadas en este subtipo de CM HER2+. Dicha vía de señalización, impulsada por HRG junto a los receptores HER2/HER3, activan las proteínas Src/FAK/paxilina/Cortactina/N-WASP/Arp2/3 e impulsan la maquinaria motriz celular. En paralelo, demostrado mediante terapias anti-HER2, la inhibición específica de tales eventos. Conclusiones: Nuestros resultados evidencian la existencia de un preciso mecanismo molecular por el cual HRG incrementa los procesos migratorios en CM HER2+, junto a la resistencia a diversos fármacos, como las terapias anti-HER2 con Tz y T-DM1. Nuestros recientes hallazgos podrían ser útiles para desarrollar esquemas terapéuticos más específicos que interfieran con la progresión y metástasis en CM HER2+.