Efecto protector de melatonina por reducción del receptor tipo 1 de angiotensina en un modelo de enfermedad cardiorenal

NATALIA PRADO; MARIANA CASAROTTO; LUCIANA MAZZEI; ISABEL MERCEDES GARCÍA; EMILIANO DIEZ; MIGUEL FORNÉS; JUAN PABLO CALVO; DARÍO CUELLO-CARRIÓN; WALTER MANUCHA

CABA

Congreso; 38º Reunión anual del consejo argentino de hipertensión arterial; 2017

Consejo Argentino de Hipertensión Arterial

La hipertensión arterial es un factor de riesgo cardiovascular común que conduce a enfermedad coronaria, insuficiencia cardíaca y enfermedad renal crónica (ERC), entre las patologías más destacadas. Las arritmias ventriculares son frecuentes y ciertamente letales en pacientes que combinan enfermedad coronaria y ERC, para quienes carecemos de tratamientos específicos. Nuestro laboratorio y otros, han postulado que el remodelado miocárdico y la arritmogénesis se relacionarían con el estrés oxidativo y una menor expresión de receptores de vitamina D (VDR) asociada al incremento en la expresión de los receptores tipo 1 de angiotensina II (AT1). De interés, una indolamina conocida como melatonina (MEL) sería potencialmente útil como tratamiento antihipertensivo y/o preventivo de las complicaciones de los órganos blanco de la hipertensión por su efecto protector contra el daño oxidativo de los tejidos y, a la vez, restablecería el equilibrio del sistema renina-angiotensina (RAS). Uno de los mecanismos antioxidantes de MEL es el de inducir la expresión de la proteína de choque térmico 70 (Hsp70) -proteína anti-apoptótica- que protege el tejido de la citotoxicidad inducida por el estrés oxidativo. Por lo tanto, y en base a los argumentos expuestos nuestro grupo propuso como hipótesis de trabajo que MEL protegería del daño renal y remodelado cardíaco -en un modelo animal de ERC- mejorando la respuesta ante un evento coronario agudo. La protección se debería a la normalización de las proteínas AT1-Hsp70-VDR, con la consecuente reducción del estrés oxidativo, fibrosis y apoptosis. Para ello, utilizamos como modelo de ERC, la obstrucción ureteral unilateral (OUU) quirúrgica efectuada a ratas Wistar machos. Tanto los animales con OUU como los que tuvieron cirugía simulada (Sham), fueron tratados con MEL (4 mg/Kg/día/15 días, en agua de bebida) o con agua sin agregados. Evaluamos en riñón y corazón: variables moleculares, histológicas, ultraestructurales y funcionales (analítica y protocolo isquemia-reperfusión cardíaca). En corteza renal y ápex cardíaco de ratas con OUU verificamos disminución de la expresión de VDR y Hsp70 con incremento de AT1, estrés oxidativo, fibrosis, apoptosis y edema mitocondrial (N=5). En contraposición, todas estas variables alteradas fueron revertidas/mejoradas por MEL, resultando además inédita la regulación negativa de AT1. Además, los corazones provenientes de OUU mostraron una mayor incidencia de fibrilación ventricular durante la reperfusión luego de una oclusión coronaria de 10 minutos respecto de los otros tres grupos (cada grupo N=8). La duración del potencial de acción se prolongó a lo largo del experimento en ambos grupos de ratas tratadas con MEL. Por lo expuesto, concluimos que MEL previene el daño renal y el remodelado miocárdico durante la OUU debido a una reducción del estrés oxidativo, fibrosis y la apoptosis mediadas por un restablecimiento en las expresiones de AT1-Hsp70-VDR. El desacople de esta triada, AT1-Hsp70-VDR, parece estar relacionado con el remodelado miocárdico y el aumento de la arritmogénesis; mientras que MEL protegería contra la injuria tisular al disminuir la expresión del receptor AT1 y reducir así sus efectos deletéreos. Finalmente, destacamos el potencial terapéutico de MEL contra las enfermedades que cursen con aumento de AT1.