ROSUVASTATINA REDUCE LA SOBRECARGA ALOSTÁTICA CELULAR POR DEFORMACIÓN MECÁNICA: UN INÉDITO EFECTO SOBRE EL REMODELADO VASCULAR POR HIPERTENSIÓN ARTERIAL

MAZZEI LUCIANA; DOCHERTY NEIL G; MANUCHA W

Buenos Aires

Congreso; XXV Congreso Argentino de Hipertensión Arterial; 2018

Sociedad Argentina de Hipertensión Arterial

Introducción: El remodelado cardiovascular (RCV) se produce en respuesta a sobrecarga hemodinámica tanto en condiciones fisiológicas como patológicas. Sin embargo, no se ha resuelto aún si la estimulación primaria es la deformación mecánica (D), los factores neurohumorales o incluso su interacción (1, 2). Dichos componentes se traducen en alteraciones bioquímicas con mensajeros citosólicos y nucleares regulando la transcripción de genes que finalmente modulan el remodelado. De interés, existen mecanismos fisiológicos adaptativos para restablecer el desbalance, y entre ellos, destaca la alostasis que -a diferencia de la homeostasis- permite adaptaciones a expensa de la variabilidad de los factores puestos en juego. La incapacidad de mantener/restablecer el equilibrio perdido contribuirá con la denominada carga alostática (CA) y desarrollo de patología (3). En este sentido, la sobrecarga hemodinámica por hipertensión arterial (HTA) produce RCV patológico, y donde el desajuste (no compensado y/o sobre-compensado) de los factores mecánicos, neurohormonales, genéticos y/o ambientales -solos o combinados- promoverá la nociva CA con afectación de órganos blanco (vasos, miocardio, riñón y cerebro) (4, 5). La variabilidad es una propiedad normativa de la presión arterial y resulta necesaria para la supervivencia, y donde la CA, probablemente contribuye a la morbilidad y la mortalidad propia de la patología hipertensiva (6). Recientemente, el óxido nítrico (NO) ha emergido como un importante regulador del remodelado mediante su acción anti-hipertrófica. En acuerdo, nuestro grupo demostró que el NO reduce la apoptosis inducida por D de células epiteliales tubulares renales normales de rata (NRK-52E) coincidiendo con la restauración de los niveles de expresión de la proteína del tumor de Wilms (WT1) y la proteína de respuesta a estrés oxidativo 70 (Hsp70) (7). WT1 regula a múltiples genes y resulta fundamental para el desarrollo y función de órganos vitales como riñón, corazón y vasos sanguíneos (8, 9). De particular interés, recientemente demostramos -a nivel renal- el protagonismo de WT1 y su vínculo con Hsp70 durante el desarrollo y mantenimiento de la HTA (10). De hecho, previo al incremento de los valores tensionales, se produce un claro desajuste a nivel de la expresión y localización tanto de WT1 como Hsp70. Por lo expuesto se infiere que, tanto el estrés mecánico patológico como los niveles inadecuados del NO, serían elementos claves y determinantes del remodelado hipertensivo. Dichas alteraciones condicionarían la desregulación de genes relevantes como Hsp70 y WT1, lo que finalmente se traducirá en daño de órganos blanco. En acuerdo con esta línea de razonamiento, nuestro laboratorio demostró que rosuvastatina (R) protege al riñón -durante la evolución enfermedad renal crónica- modulando la vía NO-Hsp70-WT1 (11-13). Además, otro grupo verificó que simvastatina inhibe la proliferación de células de músculo liso vascular (CMLV) de rata inducida por D (14); en donde el mecanismo molecular que subyace a este proceso resulta aún incompleto. Por lo tanto, el estudio y la comprensión de estas novedosas vías de señalización podrían proporcionar datos importantes para el tratamiento y la prevención de la HTA. En consecuencia, el presente trabajo propone como hipótesis central que la D y biodisponibilidad del NO resultan elementos protagónicos del RCV propio de la HTA, y en donde Hsp70/WT1 funcionarían como interlocutores moleculares claves. Objetivos: Evaluar en el cultivo de CMLV proveniente de ratas espontáneamente hipertensas (SHR), el compromiso de la D así como la biodisponibilidad del NO y las expresiones de Hsp70/WT1, sobre el remodelado inherente al modelo hipertensivo. Por otro lado, se propuso estudiar la posible modulación de R sobre la vía de señalización NO-Hsp70-WT1 y su impacto a nivel del remodelado. Métodos: Empleamos cultivos primarios de CMLV (arterias mesentéricas) de ratas SHR y sus controles normotensos WKY (machos N=5) de 10 semanas. Previo al cultivo se determinó la presión arterial sistólica (PAS) (Tail Cuff Method, CODA): PAS en SHR (180±10 mmHg) y en WKY (125±8 mmHg). Una vez obtenidos los cultivos, se establecieron 8 grupos de trabajo: 4 provenientes de SHR/WKY con y sin D durante 48 hs. (Flexcell®), y 4 subgrupos tratadas o no con R (10-5mol/L). En todos los casos se evaluó apoptosis por citometría de flujo, fibrosis mediante la expresión por WB del factor transformador de crecimiento beta (TGFβ), NO (Griess) y expresiones de WT1/Hsp70 (PCR/WB). Para la semi-cuantificación de mensajeros y proteínas se empleó como gen constitutivo β-actina. En los casos basales correspondientes (WKY s/D), se normalizaron las expresiones a 1,00. La evaluación estadística fue mediante el análisis de la varianza de dos vías (ANOVA II) y un P