MECANISMOS DE SEÑALIZACION DE ESTROGENO Y PROGESTERONA SOBRE LA MODULACIÓN DE LA PLASTICIDAD NEURONAL: CLAVES EN LA MEMORIA Y APRENDIZAJE

ANGEL MATIAS SANCHEZ

Mar del Plata, Buenos Aires.

Congreso; LVII ANNUAL SCIENTIFIC MEETING Sociedad Argentina de Investigación Clínica (SAIC); 2012

MECANISMOS DE SEÑALIZACION DE ESTROGENO Y PROGESTERONA SOBRE LA MODULACIÓN DE LA PLASTICIDAD NEURONAL: CLAVES EN LA MEMORIA Y APRENDIZAJE PhD. Angel Matias Sanchez. Laboratorio de Reproduccion y Lactancia. IMBECU-CCT CONICET-MENDOZA. El cerebro es un importante target de los esteroides sexuales (ES), los cuales desempeñan múltiples funciones regulatorias como lo son la proliferación, supervivencia y diferenciación celular. Una de las acciones más interesantes de estas hormonas es el control de la transmisión y plasticidad sináptica, los cuales son fundamentales para el conocimiento, memoria y aprendizaje. Los esteroides sexuales, como los estrógenos y progestinicos, son importantes moduladores de la morfología celular del sistema nervioso central, y se piensa que son críticos para la función y disfunción cerebral. Estudios clínicos sugieren que la falta o modificaciones en sus niveles, podrían contribuir a la degeneración de las células neuronales, las cuales podrían estar relacionadas con las diferencias genero-específicas y/o aparición o la progresión de enfermedades neurodegenerativas como la demencia, Alzheimer o Parkinson. Esto sugeriría que los estrógenos y progestinicos podrían tener un rol determinante en el control de los procesos de plasticidad y transmisión sináptica, además de un efecto protectivo contra los daños que promoverían la aparición y/o progresión de enfermedades neurodegenerativas. Las dendritas son el principal sitio en donde las neuronas reciben, procesan e integran los distintos estímulos hormonales para luego someterse a rápidos cambios en su arquitectura actínica modulando la morfología neuronal. Estos cambios en la plasticidad parecen implicar la señalización intracelular de numerosas proteínas que modulan la organización actínica. La morfología neuronal requiere de una reorganización actínica, con un remodelamiento dinámico del citoesqueleto actínico y de la membrana plasmática, los cuales son controlados por diversas proteínas reguladoras que orquestan los cambios en los diferentes componentes del citoesqueleto y la de sus interacciones con proteínas de anclaje y de la membrana celular. Los ES son fundamentales moduladores de la morfología y movimiento celular, incluyendo células neuronales, sugiriendo que la administración de estrógenos y progestinicos podrían resultar en rápidas modificaciones de la organización y modificaciones en las interacciones con el medio. De acuerdo con este concepto, hemos demostrado recientemente que los estrógenos controlan el remodelamiento del citoesqueleto actínico y el desarrollo de estructuras de membrana especializadas, tales como la formación de espinas dendritas en células corticales neuronales. Estos eventos son en gran parte dependientes de la rápida regulación de proteínas de unión a la actina, pertenecientes a la familia de las Ezrin/radixin/moesin (ERM). Moesin es una proteína de unión a la actina, la cual es regulada mediante su fosforilación. Moesin activada provoca la despolimerización de las fibras de actina y el re-ensamblaje hacia la periferia de la membrana celular, dando lugar a la formación de complejos actínicos corticales y de estructuras especializadas de la membrana celular implicadas en la generación de fuerzas locomotoras celulares. Curiosamente moesin se ha reportado como un fundamental regulador de la formación de espinas dendritas en las células neuronales. Otra proteína implicada en la re-organización actínica y en la formación de complejos de adhesion focal es la Kinasa de Adhesión Focal (FAK). FAK es una tirosina quinasa que controla un gran número de vías de señalización, fundamentalmente el movimiento celular. FAK está particularmente implicada en la formación y la re-generación de sitios de adhesión focal. Estas modificaciones estructurales son requeridas para la formación de protrusiones en el borde celular y para la formación de complejos de adhesión, aunque el mecanismo de acción de estos procesos es poco conocido. Otro mecanismo importante de señalización intracelular, es la regulación del citoesqueleto por medio de la familia de proteínas pertenecientes a las Wiskott-Aldrich Syndrome Protein (WASP), como WAVE1.WAVE1 es una proteína reguladora del citoesqueleto, la cual desempeña un importante rol en la formación de andamios actínicos. Esta scaffold protein, une filamentos actínicos y promueve el proceso de polimerización/despolimerización, por medio de su estado fosforilado/de-fosforilado, respectivamente. WAVE1 trasmite señales desde GTPasas especificas (como Rac1), hacia el complejo Arp2/3, dando lugar a la polimerización actínica. La nucleación actínica, responsable de la ramificación de los filamentos de actina, parece ser fundamental para la rápida formación de redes actínica hacia la periferia de la célula, que proporciona la fuerza de protrusión necesaria para la formación de las espinas dendríticas durante el proceso de la plasticidad celular. Estos fenómenos biológicos controlados por los procesos de plasticidad neuronal, son claves determinantes para el delicado funcionamiento del sistema nervioso central, proporcionando el grado de conocimiento, memoria y aprendizaje.