ROSUVASTATINA PRESERVA LA ESTRUCTURA RENAL DURANTE EL DESARROLLO DE LA OBSTRUCCIÓN URETERAL UNILATERAL EN LA RATA NEONATA

LUCIANA MAZZEI; ISABEL MERCEDES GARCÍA; LILIANA ALTAMIRANO; WALTER MANUCHA

Capital Federal

Congreso; XIX Congreso Argentino de Hipertensión Arterial; 2012

Sociedad Argentina de Hipertensión Arterial

Introducción: La nefropatía obstructiva congénita es una enfermedad común donde el riñón muestra profundos cambios morfológicos y funcionales, y donde el programa de desarrollo renal se altera en los casos más avanzados a expensas de cambios en la expresión temporal/espacial de genes que regulan la nefrogénesis. Los principales reguladores de la transformación del epitelio mesenquimal y desarrollo tubular como WT-1 y Sall1 se encuentran disminuidos durante la misma. El exceso de apoptosis es un mecanismo indiscutible en estos procesos mediado por la sub-expresión de Bcl-2, HGF, IGF, BMP7), y la sobre-expresión de Bax y TGF-beta. La renina y los receptores de Angiotensina II también se ven alterados. Las mutaciones heredadas en el gen WT-1 pueden conducir a cáncer infantil de riñón, displasia severa gonadal e hipertensión con riesgo de vida. Las teorías emergentes de la biología de la nefropatía obstructiva congénita sugieren nuevas dianas para intervenciones terapéuticas con profundas implicaciones para estos niños. En tal sentido, nuestro laboratorio informó previamente que rosuvastatina disminuye la apoptosis a través de un aumento en la bio-disponibilidad de óxido nítrico asociado a la expresión de Hsp70. Además, rosuvastatina podría modular la expresión del ARNm de WT-1, a través de la bio-disponibilidad del óxido nítrico renal. Finalmente, la obstrucción ureteral unilateral (UUO) en roedores recién nacidos puede ser utilizada como un paradigma en la obstrucción en seres humanos y una plataforma para estudiar el potencial de nuevas terapias para la nefropatía obstructiva congénita. Objetivos: El presente estudio propuso evaluar el efecto de la rosuvastatina (Ros) sobre las principales medidas morfométricas de la lesión renal así también como el correlato génico asociado a nefrogénesis durante la OUU neonatal murina. Métodos: Ratas neonatales sometidas a UUO y los controles, se trataron diariamente con vehículo o Ros (10 mg/kg/día) durante 14 días. Cada grupo quedó conformado con 6 miembros (n=6). Se realizó tinción de Masson para evaluar morfometría, dilatación tubular, el tamaño y número glomerular así como área fibrótica tubulo-intersticial. PCR para la expresión de mensajeros TGFβ1, TNFα, WT-1, BMP-7 y caderina-E. Además se evaluó la expresión proteica de WT-1 por western blot. Resultados: La OUU indujo aumento del diámetro tubular y fibrosis intersticial en un 2,7 y 7 veces respectivamente, en paralelo con incrementos en los niveles renales de ARNm para TGF-ß1 y TNF-α. Por otro lado, se redujo el número y tamaño de glomérulos en un 52% y 33% respectivamente. Además, demostramos reducciones en la expresión de mensajero y proteína WT-1 durante la OUU en paralelo con niveles reducidos de ARNm para BMP-7 y caderina-E. El empleo de Ros atenuó la dilatación tubular (33%) y la fibrosis intersticial (72%) en asociación con la normalización de los niveles renales de ARNm para TGF-ß1 and TNF-α. Además, el empleo de Ros incrementó el número y tamaño glomerular (30% y 50% respectivamente), conservó la expresión de WT-1 y mejoró las expresiones de BMP-7 y caderina-E. Conclusiones: El uso de Ros atenuó todos los cambios evaluados en OUU, sobre todo el aumento de la fibrosis intersticial. En particular, el tratamiento con Ros fue incapaz de mejorar por completo el desarrollo glomerular. En conjunto, estos datos ponen de relieve el potencial terapéutico y las limitaciones de Ros en la obstrucción neonatal.