INVESTIGADORES
ALANIZ Laura Daniela
congresos y reuniones científicas
Título:
EL SILENCIAMIENTO DE LA ENZIMA UDP-GLUCOSA DESHIDROGENASA AFECTA LA RESPUESTA A EPIRRUBICINA Y COMPONENTES DE LA MATRIZ EXTRACELULAR EN CÉLULAS DE CÁNCER DE MAMA MDA-MB-231.
Autor/es:
VITALE DAIANA; SPINELLI FIORELLA; CAON I; SEVIC INA; DEMARCHI G; VALLA S; CARAVA E; MORETTO P; VIOLA M; VIGETTI D; CRISTINA C; PASSI A; ALANIZ LAURA
Lugar:
La Punta, San Luis
Reunión:
Congreso; Sociedad Argentina de Farmacología Experimental; 2018
Institución organizadora:
Sociedad Argentina de Farmacología Experimental
Resumen:
La epirrubicina (EPI) es una droga antitumoral cuya eliminación se da por unión al ácido UDP-glucurónico. Este es precursor de varios glicosaminoglicanos como el ácido hialurónico (AH) de la matriz extracelular (MEC), y se produce por oxidación de UDP-glucosa a través de la acción de la UDP-glucosa deshidrogenasa (UGDH). Si bien se conoce la función de la UGDH, aún no se ha investigado su relación en el microambiente tumoral y asociación con la producción de AH en el tratamiento del cáncer de mama. Nuestro objetivo fue evaluar el efecto del silenciamiento de UGDH en la respuesta a EPI en células MDA-MB-231.Las células fueron transfectadas con ARNip para UGDH y a las 24h se añadió EPI completando 48h de tratamiento. Se observó mayor acumulación de EPI en las células transfectadas con ARNip UGDH. Sin embargo, la inducción de apoptosis en esas condiciones fue significativamente menor. Se halló un incremento en la expresión de bombas de expulsión ABC, en factores pro-angiogénicos (VEGF y EGF) y de autofagia (LC3). Al analizar la migración celular se observó mayor migración ante el silenciamiento de UGDH y post-tratamiento con EPI. Al estudiar el efecto de ambos tratamientos sobre la producción de componentes de la MEC, mediante ensayo de exclusión de partículas, se detectó un aumento significativo en el área pericelular; además de mayores niveles de ARNm de enzimas productoras de AH (HAS-2 y HAS-3). En conclusión, el silenciamiento de UGDH aumentó la disponibilidad de EPI en las células tumorales. Sin embargo, encontramos un efecto pro-tumoral en respuesta a la mayor acumulación de EPI. Este resultado se relacionó con mecanismos implicados en la expulsión de moléculas y con procesos que favorecen la angiogénesis, migración y sobrevida celular. Finalmente, las células tumorales compensaron la deficiencia de UGDH favoreciendo la expresión de componentes de la MEC, tales como el AH, que está altamente relacionado con fenotipos tumorales agresivos y la resistencia a drogas.