MPORTANCIA DE LA MODULACIÓN DEL MICROAMBIENTE TUMORAL EN LA EFECTIVIDAD ANTITUMORAL DE LA INMUNOTERAPIA COMBINADA CON CICLOFOSFAMIDA E IL-12 EN CÁNCER DE COLON MURINO

MALVICINI M; GHIACCIO V; PICCIONI F; RIZZO M; ALANIZ L; BAYO J; FIORE E; GARCIA M; AQUINO JB; PEXIOTO E; ATORRASAGASTI C; MATAR P; MAZZOLINI G

Congreso; LIX Reunión Anual SAIC- LXII Reunión Anual SAI; 2014

La administración de ciclofosfamida (Cy) y terapia génica con IL-12 (AdIL-12) produce un efecto antitumoral sinérgico mediado por la inducción de una potente respuesta inmunitaria en ratones con cáncer de colon. Previamente demostramos que la combinación de esta modalidad con 4-metilumbeliferona (4Mu), un inhibidor de la síntesis de ácido hialurónico incrementa la efectividad terapéutica de Cy+AdIL-12, tanto en un modelo subcutáneo como en un modelo de metástasis hepáticas de cáncer de colon (CT26). Para evaluar los mecanismos involucrados potenciación de la respuesta terapéutica se analizaron los niveles de ácido hialurónico y los niveles de moléculas asociadas al proceso de neovascularización y de hipoxia en el tejido tumoral. Se inocularon ratones Balb/c con células CT26 (5 x10E5) s.c. (día 0); cuando los tumores alcanzaron un volumen de 85mm3 (día 7)se distribuyeron en grupos que recibieron: I) solución salina; II) 4Mu (200mg/kg/día, vía oral, durante 21 días); III) Cy (50 mg/ Kg, i.p) +AdIL-12(10E9PFU, intratumoral); IV) 4Mu+Cy+AdIL-1. Se tomaron muestras a día 14 y se procesaron para su análisis. Los niveles de expresión de ácido hialurónico en el entorno tumoral disminuyen significativamente por la administración de 4Mu, observando una disminución más significativa en el grupo tratado con la triple combinación 4Mu+Cy+AdIL-12. Por otra parte, en los animales tratados con 4Mu+Cy+AdIL-12 observamos una disminución significativa de los niveles de expresión génica de factores proangiogénicos como VEGF e IL6, y un aumento de la expresión de factores antiangiogénicos como TSP-1 e IP-10 (p