LA AUSENCIA DE SPARC (SECRETED PROTEIN, ACIDIC AND RICH IN CYSTEINE) ATENUA EL DESARROLLO DE FIBROSIS HEPÁTICA EN RATONES

ATORRASAGASTI C; PEXIOTO E; KIPPES N; MALVICINI M; ALANIZ L; GURUCEAGA ; CORRALES ; PODHAJCER O; MAZZOLINI G

Congreso; LVII Reunión Anual de la SAIC y LX Reunión Anual de la SAI.; 2012

Introducción: La fibrosis hepática se caracteriza por una excesiva acumulación de componentes de la matriz extracelular (MEC) y cambios en las interacciones celulares que conducen a una distorsión del parénquima hepático. SPARC (Secreted Protein, Acidic and Rich in Cysteine) es una glicoproteína de MEC con diversas funciones biológicas que se encuentra sobre-expresada en hígados con cirrosis. El objetivo fue estudiar el papel de SPARC en el desarrollo de la fibrosis hepática utilizando ratones knock-out para SPARC (SPARC-/-) y explorar los mecanismos de atenuación. Métodos: Se desarrollaron dos modelos de fibrosis hepática en ratones SPARC+/+ y SPARC-/-: administración crónica de tioacetamida y ligadura del conducto colédoco. La expresión de SPARC fue evaluada por qPCR e IFI en muestras humanas y murinas con fibrosis. Se evaluó el grado de fibrosis y la actividad necroinflamatoria. Se evaluó la activación de las células estrelladas hepáticas (CEH) por inmunohistoquímica de actina alfa de músculo liso. La expresión de genes profibrogénicos y citoquinas inflamatorias se midieron por qPCR y/o ELISA. El patrón de expresión génica hepático se analizó utilizando microarreglos de DNA (Affymetrix). Resultados: La expresión de SPARC se encuentra incrementada en hígado con fibrosis tanto en muestras de pacientes como en la fibrosis experimental. Los ratones SPARC-/- presentaron atenuación del grado de fibrosis; con una disminución en los depósitos y estado de madurez de colágeno, menor actividad necro-inflamatoria y menor activación de CEH. A su vez, aumentó la expresión de MMP-2 en ratones SPARC-/-. Se observó disminución en la expresión y en los niveles sistémicos de TGF-β1 en ratones SPARC-/-. El análisis mediante IPA (Ingenuity Pathway Analysis) mostró cambios en la expresión de genes involucrados en mecanismos de protección contra la fibrogénesis, activación de mecanismos de reparación del ADN y destoxificación. Conclusión: En este trabajo se presentan evidencias que demuestran un papel central de SPARC en fibrosis hepática, identificándola como un blanco potencial para el tratamiento de esta patología.