LA INHIBICIÓN DE LA SÍNTESIS ACIDO HIALURONICO POR 4-METILUMELLIFERONA (4MU) MODULA LA ACTIVACIÓN DE CÉLULAS DENDRITICAS EN UN MODELO MURINO DE FIBROSIS HEPÁTICA Y HEPATOCARCINOMA

ALANIZ LAURA; FLAVIA PICCIONI; GARCÍA MARIANA; MALVICINI M; RIZZO M; ATORRASAGASTI C; AQUINO JB; MARCELO SILVA; MAZZOLINI G

Congreso; XV Congreso Argentino de Hepatología; 2009

Introducción: El proceso de fibrosis hepática se caracteriza por una excesiva acumulación de componentes de la matriz extracelular: MEC. Alteraciones de la MEC promueven señales que modulan la proliferación, migración celular, reorganización del citoesqueleto y respuesta inflamatoria que caracterizan al hígado cirrótico. Durante la injuria hepática crónica ocasionada por distintas noxas, la acumulación de ácido hialurónico (AH) y de otros componentes de la MEC (colágeno, fibronectina, etc) se ve favorecida por factores como TGF-, PDGF-B, etc. A su vez, los componentes de la MEC regulan autócrinamente la síntesis de esos factores, favoreciendo  la progresión hacia la cirrosis y el riesgo de desarrollar hepatocarcinoma(HC). El AH es un polímero glicosaminoglicano, cuya acumulación anómala es capaz de favorecer la metástasis tumoral, promover la angiogénesis, la resistencia a la apoptosis y modular el sistema inmune. En el hígado injuriado la acumulación de AH  se debe a un aumento de su síntesis por las células estrelladas hepáticas y por disminución del clearence por parte del endotelio  sinusoidal. El objetivo del estudio es: analizar si la inhibición de la síntesis de AH por 4MU durante el desarrollo de la fibrosis hepática es capaz de afectar la tumorogénesis en un modelo de HC. Materiales: Se utilizó un modelo murino de HC asociado a fibrosis. La fibrosis fue inducida por administración i.p. de TAA (tioacetamida) durante 28días,  posteriormente se implantaron ortotópicamente las células tumorales (HEPA-129) y se administró 4MU durante 15 días. El grado de fibrosis se estableció histológicamente mediante la escala de Ishak (F0-F6) y tinción con tricrómico de Masson. El nivel de AH se analizó en tejido hepático por tinción histoquímica utilizando una proteína de unión a AH y en sueros por ELISA. Se analizó el grado de activación de células dendríticas (CDs) aisladas de hígado con Acs-anti CD11c, CMH-II, CD80 por citometría de flujo. Se determinó volumétricamente el tamaño tumoral  y número de nódulos satélites al tumor. Resultados: Se observó que los animales sin tratar desarrollan un  grado de fibrosis F4(n=4/5) y F5(n=1/5), sin embargo aquellos que recibieron tratamiento con 4MU mostraron un menor grado de fibrosis (F3:4/5). Respecto del desarrollo tumoral asociada a fibrosis, los animales a los que se implantó el tumor tratados o no con 4MU desarrollan tumores de tamaño similar (día15180 mm3). Sin embargo, los tratados con  4MU mostraron menor número de lesiones satélites (<50%). Además, los animales tratados con 4MU presentaron un mayor grado de activación de las CDs: CD11c+/CD80+/CMHII+:4,86vs2,6%; respecto de los animales sin tratar. Conclusión: Los resultados indican que el AH generado durante la fibrosis hepática podría desempeñar un papel clave en el desarrollo del HC. La inhibición de la síntesis de AH con 4MU podría ejercer un efecto antitumoral a través de la reducción del grado de fibrosis y de la activación del sistema inmune.