POTENCIACIÓN DEL EFECTO ANTITUMORAL INDUCIDO POR TERAPIA GÉNICA CON INTERLEUKINA-12 (IL-12) MEDIANTE EL TRATAMIENTO PREVIO CON UNA DOSIS BAJA DE CICLOFOSFAMIDA (CY)

MARIANA MALVICINI; CATALINA ATORRASAGASTI; LAURA ALANIZ; MIGUEL RIZZO; VIVIANA ROZADOS; O GRACIELA SCHAROVSKY; PABLO MATAR; GUILLERMO MAZZOLINI

La Falda, Cordoba. Argentina

Congreso; LVI REUNION CIENTIFICA DE LA SOCIEDAD ARGENTINA DE INMUNOLOGIA- XI JORNADA CIENTIFICA DEL GRUPO RIOPLATENSE DE CITOMETRIA DE FLUJO.; 2008

Sociedad Argentina de Inmunologia-Grupo Rioplatense de Citometria de Flujo

La efectividad de la inmunoterapia antitumoral con IL-12 está limitada por su toxicidadsistémica y el estado de inmunosupresión del portador de tumor. Previamente demostramosque Cy en dosis bajas actúa como inmunopotenciador en diferentes modelosexperimentales. El objetivo de este trabajo fue evaluar la combinación deinmunomodulación con Cy y posterior inmunoterapia génica empleando un vectoradenoviral que expresa los genes de la IL-12 murina (AdIL-12), en un modelo deadenocarcinoma de colon murino (CT26). Se llevaron a cabo experimentos dosis-respuestapara cada uno de los tratamientos. Se inocularon células CT26 (5 x105/0.1ml/animal) vías.c. en ratones macho adultos Balb/c (día 0). Luego, los animales se distribuyeron en grupos(n=8/grupo) que recibieron diferentes tratamientos: Cy (dosis única de 50, 100 ó 150mg/Kg, i.p.) ó AdIL-12 (dosis única de 108 ó 109 PFU: unidades formadoras de placas, víaintratumoral), en animales portadores de tumores de aproximadamente 85mm3. Se evaluó laevolución del volumen tumoral y el porcentaje de regresiones tumorales al finalizar losexperimentos (día 30). Se tomaron muestras de sangre periférica y órganos linfoides pararealizar estudios inmunológicos. En base a los resultados obtenidos se seleccionaron lassiguientes dosis y esquemas de administración para ser evaluados en forma individual ycombinada: Cy (dosis única, 50 mg/Kg, en el día 7) y AdIL-12 (dosis única, 108 PFU, 24hspost-Cy). Ambos tratamientos produjeron individualmente resultados similares: reduccióndel tamaño tumoral de 60-80% respecto del control, y un 25-30% de regresiones tumoralestotales (ambos al finalizar los experimentos, día 30). En cambio, el tratamiento combinadoprodujo una reducción del volumen tumoral de 95% (p<0.05, respecto de cada tratamientoindividual), y regresión tumoral en el 50% de los animales tratados (p<0.05). Losexperimentos de combinación incluyeron un grupo tratado con un adenovirus control (Ad-β-galactosidasa), el cual se comportó de manera similar al grupo control sin tratamiento. Seconcluye que el efecto antitumoral de la combinación es superior a cada tratamientoindividual. Estudios preliminares sugieren que la mayor potencia terapéutica de lainmunoterapia génica con IL-12 en el tratamiento combinado podría deberse a la reducciónen el porcentaje de linfocitos T CD4/CD25/Foxp3 (T reguladores) en sangre periférica ybazo, y de los niveles séricos de IL-10, inducida por tratamiento previo con Cy.