Cooperacion sinergica entre inmunomodulacion con Ciclofosfamida (CY) e inmunoterapia genica con interleuquina-12 (IL-12) en la erradicacion de tumores de colon en un modelo experimental murino.

MARIANA MALVICINI; MIGUEL RIZZO; CATALINA ATORRASAGASTI; FEDERICO PIÑERO; LAURA ALANIZ; GARC¡¡¨¬ªA MARIANA; JORGE AQUINO; VIVIANA ROZADOS; O GRACIELA SCHAROVSKY; PABLO MATAR; GUILLERMO MAZZOLINI

Mar del Plata, Argentina

Congreso; LIV Reunion Anual de la SAIC y LVII Reunion Cientifica Anual de la SAI; 2009

Previamente demostramos que la combinación de Cy y posterior terapia génica con IL-12 mediante un vector adenoviral (AdIL-12) posee un efecto antitumoral sinérgico en un modelo de adenocarcinoma de colon murino (CT26). El objetivo del presente trabajo fue evaluar los posibles mecanismos inmunológicos involucrados en la mayor potencia terapéutica del tratamiento combinado. Se inocularon células CT26 (5x105) vía s.c. en ratones macho BALB/c (día 0). Cuando los tumores alcanzaron un volumen de 85 mm3 (día 7) recibieron, de manera individual o combinada, los siguientes tratamientos: Cy (dosis única, 50 mg/kg/i.p) y/o AdIL-12 (dosis única, 109 TCID50/24hs post-Cy/i.t). Se incluyeron controles tratados con Ad-β-galactosidasa (con o sin Cy) y un grupo salino. Se monitoreo la respuesta inmune mediante la determinación de subpoblaciones linfocitarias por citometría de flujo en sangre y bazo, y ensayos de citotoxicidad y proliferación celular. La combinación Cy+AdIL-12 produjo una reducción significativa en el porcentaje de linfocitos T reguladores periféricos y esplénicos (7.9% y 6.0%, respectivamente) (p<0.05 vs. grupo salino), e indujo un aumento en el porcentaje de células dendríticas esplénicas activadas (4,8%, p<0,05 vs. Cy y grupo salino) y de linfocitos T CD4+ productores de INF-¦Ã (6.3%; p<0.01, vs. Cy, AdIL-12 y grupo salino). Además, el tratamiento combinado incremento significativamente la tasa de proliferación linfocitaria e indujo una mayor respuesta citotóxica especifica respecto a cada tratamiento individual. El examen histológico evidencio extensas zonas de necrosis e infiltrado inflamatorio y un aumento en el numero de células apoptoticas en el grupo combinado. Se concluye que el efecto antitumoral sinérgico del tratamiento combinado con Cy y AdIL-12 podría deberse, al menos en parte, a la exacerbación de la respuesta inmune antitumoral, a través de la eliminación de mecanismos supresores y activación de la respuesta inmune celular especifica.