Desarrollo de un modelo de fármaco resistencia para la evaluación de nuevos anticonvulsivantes

ENRIQUE ANDREA; CASTAÑO ROCÍO, GOICOECHEA SOFÍA; TABORDA FACUNDO, PALESTRO PABLO; GIRARDI ELENA; BRUNO BLANCH LUIS

Buenos Aires

Congreso; VIII Congreso Latinoamericano de Epilepsia; 2014

ILAE- IBE

DESARROLLO DE UN MODELO DE FÁRMACO-RESISTENCIA PARA LA EVALUACIÓN DE NUEVOS ANTICONVULSIVANTES. Andrea Enriquea, Facundo Tabordaa, Rocío Castañoa, Sofía Goicoecheaa, Luisa Rochab, Marina Vacottoc, Elena Girardic, Luis Bruno-Blancha. a) Facultad de Ciencias Exactas, Universidad Nacional de La Plata, B1900BJW ,Buenos Aires, , Argentina.B) Centro de Investigación y de Estudios Avanzados, México DF, Mexico. C)Instituto de Biología Celular y Neurociencia "Prof Eduardo De Robertis",  UBA-CONICET, Facultad de Medicina, Universidad de Buenos Aires, C1121 ABG, Buenos Aires, Argentina. Objetivo: Actualmente no existen medicamentos para tratar la epilepsia fármaco-resistente. Esto motiva la búsqueda de modelos experimentales que contemplen dicha problemática. En el presente trabajo se desarrolló un modelo en ratón de convulsiones fármaco-resistentes asociadas a la sobreexpresión de glicoproteína-P(P-gp), con base en el procedimiento previamente descrito en ratas (Lazarowski et al, Cell Mol Neurobiol 2004,24(1):77-85.). Metodología: Se administró ácido 3-mercaptopropionico (3-MP, 36 mg/kg, i.p.) a ratones adultos machos Swiss albinos durante 23 días induciendo convulsiones diarias. La expresión de P-gp se determinó por inmunohistoquímica y Western blot 24 hs después de la última convulsión (n=9). Se estudió el efecto anticonvulsivante de un fármaco sustrato de la P-gp, fenitoína (18 mg/kg, i.p. n=12); y de dos fármacos no sustratos, con diferentes mecanismos de acción  carbamacepina (25 mg/kg, i.p. n=9) y levetiracetam (33 mg/kg, i.p., n=5). Se evaluó la reversión de la farmaco-resistencia mediante la administración de nimodipina (3.5 mg/kg, i.p.), bloqueante de P-gp. Los animales controles (n=12) recibieron solución salina. Resultados: El tratamiento con 3-MP indujo crisis convulsivas en el 100% de los animales y supervivencia del 80%. Se observó sobre expresión de P-gp en la corteza cerebral, hipocampo y estriado. El  80% de los animales resultaron resistentes a fenitoína, efecto que se revirtió con la nimodipina. La carbamacepina y levetiracetam indujeron efectos anticonvulsivantes. Conclusión: El presente modelo de convulsiones resistentes a fenitoína en ratones con sobre-expresión de P-gp, permitirá la evaluación temprana de nuevos anticonvulsivantes, seleccionados por métodos computacionales como no sustratos de Pgp,  para el tratamiento de epilepsia fármaco-resistente.