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Introducción y objetivos Las nuevas técnicas de secuenciación genómica masiva han revolucionado el diagnóstico de las enfermedades neurológicas. Nuestro objetivo general es ilustrar, mediante la presentación de 3 casos clínicos, el abordaje diagnóstico de la patología neurológica desde la genómica. Para ello nos proponemos: explorar herramientas bioinformáticas de anotación e interpretación funcional de variantes, describir un algoritmo de análisis para los datos obtenidos del exoma y con estos resultados correlacionar en nuestros pacientes fenotipo-genotipo-vía funcional. Material y métodos Fueron incluidos 3 pacientes que concurrieron a la consulta con síntomas neurológicos crónicos y progresivos. Secuenciamos el exoma en los 3. Mediante el uso de herramientas bioinformáticas, utilizando un algoritmo de selección, se filtraron las variantes por frecuencia poblacional, patogenicidad y modelo de herencia. Se estableció la correlación funcional con el fenotipo en cada caso y finalmente se validaron las variantes candidatas por Sanger en los afectados y se buscó su segregación en familiares. Resultados Se elaboraron algoritmos de aproximación diagnóstica genómica para cada caso. En el caso 1 se llegó al diagnóstico de leucodistrofia asociada a POLR3A con las siguientes mutaciones c.G3781A:p.E1261K y c.G3014A:p.R1005H. En el caso 2 el diagnóstico probable fue de retraso mental sindromático secundario a la mutación p.Arg198* en homocigosis para GRIK2. Y, finalmente, en el caso 3 la causa de paraparesia espástica hereditaria fue el haplotipo patogénico en heterocigosis compuesta c.6763insA y c.6726A>T, p.Gln2242His en SPG11. Conclusiones La aproximación diagnóstica genómica en conjunto con una completa evaluación clínica resulta útil para el abordaje de la patología neurológica, permitiendo una correlación fenotipo genotipo y vía funcional afectada, arribando a un diagnóstico molecular sólido.