IFEG   20353
INSTITUTO DE FISICA ENRIQUE GAVIOLA
Unidad Ejecutora - UE
congresos y reuniones científicas
Título:
Estudio teórico de la participación de mecanismos post-transcripcionales en la regulación del reloj circadiano molecular.
Autor/es:
NIETO, P.S; GARBARINO-PICO, E; GUIDO, M. E; TAMARIT, F
Reunión:
Congreso; II Reunión Conjunta SUF-AFA; 2011
Resumen:
p { margin-bottom: 0.21cm; }
Los ritmos circadianos son funciones biológicas que oscilan con
períodos cercanos a las 24 h. Una de sus propiedades fundamentales
es que son generados endógenamente; esto es consecuencia de la
expresión e interacción de un conjunto de genes denominados genes
reloj. El modelo actual de reloj circadiano molecular comprende
al menos dos mecanismos de retroalimentación negativa
interconectados. Se basa en la activación y represión cíclica de
la transcripción de los genes reloj como resultado de la interacción
de sus propios productos proteicos; así como también de la
regulación post-traduccional de estas proteínas. Este círculo
autoregulatorio de transcripción y traducción se produce
rítmicamente con un período aproximado de 24 h.
En años recientes, se ha demostrado que la regulación
post-transcripcional de genes reloj mediada por ribonucleasas,
proteínas de unión a ARNm (RBPs) y micro-RNAs, que se expresan en
forma circadiana, modula la expresión de estos genes. Esto sugeriría
la existencia de un nuevo círculo auto-regulatorio dentro del reloj
molecular, a nivel de la degradación/traducción de los ARNm.
Numerosos
modelos matemáticos describen el mecanismo molecular del reloj
circadiano, todos ellos se basan en la regulación transcripcional y
post-traduccional de los genes reloj. Sin embargo ninguno hasta el
momento incorpora la regulación post-transcripcional de dichos
genes. La hipótesis del presente trabajo
es que este tipo de regulación contribuiría con la mantención del
período y/o la amplitud de las oscilaciones de los ARNm y las
proteínas reloj, así como también, con la relación de fases entre
dichos componentes. Por lo tanto, nuestro objetivo
es analizar cómo la
regulación post-transcripcional de los genes reloj afecta la
dinámica del reloj circadiano molecular.
En
este trabajo se ha desarrollado un modelo matemático similar al
descripto por Goldbeter et al 1995 y Nandi et al., 2009, el cual
describe el mecanismo molecular mínimo del reloj circadiano e
incorpora la interacción entre una
una RBP y el ARNm del gen reloj Per.
Dicha incorporación se fundamenta en estudios experimentales
realizados en mamíferos, en los cuales se ha demostrado que el ARNm
de Per1 está regulado post-transcripcionalmente por una RBP llamada
LARK, la cual afectaría la tasa de
traducción de dicho gen reloj (Kojima et al., 2003; 2007).
Los
resultados preliminares obtenidos con nuestro modelo demuestran que
la incorporación de LARK en el mecanismo molecular del reloj afecta
el período y la amplitud del ARNm de
Per y de sus productos proteicos.
Particularmente, se observa que aumentos en los niveles estacionarios
de la RBP producen disminuciones en la amplitud y el período de las
oscilaciones del transcripto y la proteína PER. Esos cambios son
dependientes de los parámetros asociados con la producción y
degradación de LARK así como también de los parámetros
termodinámicos y cinéticos relacionados con la asociación de LARK
con el ARNm de Per.