138. Mecanismos asociados a los efectos antiproliferativos de un nuevo análogo de vasopresina sobre células de cáncer mamario humano

U ORLANDO; J GARONA; A DUARTE; GV RIPOLL; P MALOBERTI; E PODESTA; DE GOMEZ; DF ALONSO

Congreso; LIV Reunión Científica SAIC; 2009

La desmopresina (DDAVP) es un  buen agente antitumoral en modelos murinos de cáncer mamario y en ensayos veterinarios en caninos. Este péptido se une al receptor V2 de vasopresina presente en el endotelio vascular, elevando los niveles plasmáticos del factor von Willebrand, factor VIII de la coagulación y de activadores del plasminógeno mediante la activación de la proteína G y la inducción de altos niveles de AMPc. V2 se expresa en algunos tipos tumorales, incluyendo cáncer mamario y su expresión ha sido asociada con mecanismos antiproliferativos. Introduciendo racionalmente cambios en la estructura de la molécula DDAVP se ha sintetizado un nuevo análogo denominado VQ (1-desamino-4-valina-5-glutamina-8-D-arginina vasopresina) buscando un compuesto con mayor actividad que la molécula parental. En este trabajo, evaluamos la capacidad antiproliferativa del análogo VQ sobre células de carcinoma mamario MCF7. La incubación de VQ (100-1500 nM) sobre monocapas en crecimiento exponencial de células MCF7 durante 72 h redujo significativamente la proliferación celular (p<0.001) mostrando ser aún más eficiente que la molécula parental DDAVP en el rango de dosis de 500-1500nM (p<0.05). La inhibición en la proliferación también se puede observar incubando las células con el análogo del AMPc, el 8Br-cAMP (18.3±3.5; 25.2±6.8 y 39.3±7.7 % de inhibición respecto del control para concentraciones de 0.1, 0.3 y 0.5 mM de 8Br-cAMP respectivamente). El tratamiento con 8Br-cAMP en presencia de la mínima concentración  de VQ que genera una respuesta per se (100 nM) produce un efecto inhibitorio sinérgico (p<0.01) (17.4 ±2.5 vs 35.3 ±2.3, 0.1mM 8Br-cAMP vs 0.1mM 8Br-cAMP +  VQ). Este sinergismo también se observa cuando se inhibe la proliferación con inhibidores de quinasas río arriba de PKA tal como MAPK. Estos resultados sugieren que VQ estaría operando a través de procesos de fosfo-defosforilacion de proteínas en el efecto antiproliferativo sobre la línea celular MCF7.