Actividad antitumoral de un compuesto peptídico inhibidor de la caseína kinasa 2 (CK2) sobre células transformadas por virus del papiloma humano (HPV)

BENAVENT ACERO F; PERERA Y; PEREA SE; ACEVEDO BE; ALONSO DF; GOMEZ DE; FARINA HG

Mar del Plata

Congreso; LII Reunión Científica de la Sociedad Argentina de Investigación Clínica; 2007

Sociedad Argentina de Investigación Clínica

La CK2 es una serina/treonina kinasa involucrada en la fosforilación de un conjunto de substratos intracelulares que modulan expresión génica, crecimiento celular y apoptosis. Su sobreexpresión está asociada al desarrollo de cáncer pulmonar y otras variantes tumorales y, además, CK2 es capaz de activar a la oncoproteína viral E7 en células infectadas por HPV. Previamente demostramos que el péptido cíclico denominado P15-Tat (compuesto CIGB-300) se une al dominio ácido de CK2 y bloquea su actividad, provocando una acción proapoptótica y regresión tumoral al ser administrado en forma intralesional en ratones. En este trabajo, se estudió el efecto antitumoral sistémico de P15-Tat y la actividad antiangiogénica, como también su biodistribución y penetrabilidad celular. Cinco dosis diarias intravenosas de P15-Tat (20 mg/kg) causaron una reducción significativa del crecimiento de tumores subcutáneos inducidos en ratones atímicos hembra (nu/nu) por células HeLa de adenocarcinoma cervical humano (Control: 40.4 ± 7.0 mm3 versus P15-Tat: 5.2 ± 2.2 mm3, al día 28 postratamiento; p<0.05). La marcación radiactiva de P15-Tat con Tc99 mostró una máxima captación en los tumores 4 horas después de la inyección sistémica. Los estudios de penetrabilidad se realizaron mediante técnicas fluorescentes, encontrándose una rápida internalización del péptido en células HeLa cultivadas en monocapas en presencia de dosis de 100 uM. Por otra parte, P15-Tat (20-100 uM) fue capaz de inhibir in vitro la formación de cordones vasculares por células endoteliales humanas HUVEC (p<0.01, ANOVA test). El uso de microarreglos para estudiar la expresión de genes asociados a apoptosis y angiogénesis (GEArray) mostró descensos en los niveles de ARNm de AKT1, VEGF, PDGF y MMP-2 en células HeLa tratadas con P15-Tat. Los resultados ratifican la actividad antitumoral del compuesto peptídico P15-Tat en células transformadas por HPV y muestran un adecuado perfil de penetrabilidad celular y biodistribución en ratones.