INVESTIGADORES
ALONSO Daniel Fernando
congresos y reuniones científicas
Título:
Nuevos compuestos nucleosídicos anti-Rac con propiedades antimigratorias y antimetastásicas en un modelo de cáncer mamario
Autor/es:
PL MENNA; A ZINNI; L IGLESIAS; A IRIBARREN; DF ALONSO; DE GOMEZ
Lugar:
Mar del Plata
Reunión:
Congreso; 51° Reunión Científica de la Sociedad Argentina de Investigación Clínica.; 2006
Institución organizadora:
SAIC
Resumen:
La familia de las Rho GTPasas tiene como miembros más estudiados a Rho, Rac y Cdc42. Se conoce que Rac1 interviene en la transformación maligna y en procesos de migración tumoral. Hemos demostrado que la disminución de los niveles de Rac activo (Rac-GTP), mediante la sobreexpresión de B2-quimerina, reduce drásticamente la capacidad metastásica de un carcinoma mamario experimental. El objetivo de este trabajo fue examinar las propiedades antitumorales de nuevos compuestos nucleosídicos análogos de GTP, con potencial afinidad para interferir la unión de Rac a GTP. Se diseñaron y sintetizaron 8 compuestos derivados de guanosina o inosina  (denominados N-1 a N-8). La acción inhibitoria de los compuestos se investigó sobre cultivos de células F3II de carcinoma mamario en crecimiento exponencial usando un método colorimétrico. El efecto antimigratorio se examinó con el ensayo de herida de monocapas tumorales confluentes y la activación de Rac se valoró mediante pull-down de Rac-GTP seguido de Western blot. La actividad antimetastásica experimental se estudió inoculando por vía endovenosa 200.000 células F3II en ratones singénicos Balb/c. Se encontraron valores de IC50 de 68, 56 y 73 uM para los compuestos N-1, N-4 y N-5, respectivamente, mientras que el resto de los compuestos no mostró efectos relevantes sobre las células F3II. Además, N-5 mostró un potente efecto antimigratorio en dosis no citotóxicas de 10 uM (Control: 400 ± 147 versus N-5: 196 ± 63 células/mm2; p<0.01) y disminuyó de manera dosis-dependiente los niveles de activación de Rac-GTP. El tratamiento diario con 5 mg/kg de N-5 (i.p.) fue bien tolerado en ratones y redujo significativamente la formación de micrometástasis (nódulos <2 mm) de F3II (Control: 15 ± 2 versus N-5: 9 ± 1; p<0.05). Los resultados muestran las propiedades antitumorales de nuevos compuestos nucleosídicos anti-Rac en un modelo murino de carcinoma mamario, sugiriendo su potencial utilidad como agentes en oncología.