118) Aproximación terapéutica a través de la caracterización de los efectos sobre memoria y aprendizaje de la deleción del transportador 1 de glicina en células gliales y neuronas prosencefálicas.

SERRANO, L. ; DUBROQUA S. ; GARGIULO PA. ; FELDON J, ; BOISSON D, ; YEE BK

Mendoza

Jornada; XI Jornadas de Investigación 2010. Facultad de Ciencias Médicas. Universidad Nacional de Cuyo.; 2010

Facultad de Ciencias Médicas. Universidad Nacional de Cuyo.

118) 2010. Serrano L, Dubroqua S, Gargiulo PA, Feldon J, Boisson D, Yee BK Aproximación terapéutica a través de la caracterización de los efectos sobre memoria y aprendizaje de la deleción del transportador 1 de glicina en células gliales y neuronas prosencefálicas. XI Jornadas de Investigación 2010. Facultad de Ciencias Médicas. Universidad Nacional de Cuyo. http://fcm.uncu.edu.ar/jornadas2010/index.php/articulos/view/36 Aproximación terapéutica a través de la caracterización de los efectos sobre memoria y aprendizaje de la deleción del transportador 1 de glicina en células gliales y neuronas prosencefálicas. Serrano, L ; Dubroqua, S ; Gargiulo , PA ; Feldon, J ; Boisson, D ; Yee , BK Laboratorio de Neurociencias y Psicología Experimental, Área de Farmacología, Facultad de Ciencias Médicas. UNCuyo. Mendoza, Argentina. Laboratorio de Neurobiología Comportamental, Instituto Federal Suizo de Tecnología (ETH), Zurich, Suiza. Postulado a premio Mejor Trabajo de Estudiantes INTRODUCCIÓN La hiperactividad de los sistemas dopaminérgicos mesocorticolímbicos fue siempre enfatizada como causal de síntomas psicóticos, sin embargo durante las últimas dos décadas se ha sugerido que una hipofunción de la neurotransmisión glutamatérgica mediada por receptores NMDA podría ser la generadora este estado de hiperdopamnergia. Asimismo, la hipofunción NMDA sería la responsable de los síntomas negativos y las disrupciones cognitivas que se observan en la esquizofrenia. Es así que la mejoría en la función del receptor NMDA se ha convertido actualmente en uno de los objetivos primordiales para el desarrollo de nuevas y más eficaces drogas antipsicóticas. La glicina, un co-agonista obligatorio del receptor NMDA, permite activar e incrementar la función del este receptor. Es por ello que la elevación de este neurotransmisor en la hendidura sináptica producida por el bloqueo del transportador 1 de glicina (GlyT1), el cual co-localiza con los receptores NMDA, se presume como uno de los blancos más relevantes para el desarrollo de fármacos antipsicóticos. La hipótesis acerca del efecto pro-cognitivo y antipsicótico de la inhibición del GlyT1 es sustentada a partir del antagonismo farmacológico del GlyT1 y a través del desarrollo de líneas de ratones transgénicos con deficiencia de GlyT1. Asimismo se conoce la existencia dos poblaciones de GlyT1 bien diferenciadas en prosencéfalo. El GlyT1 neuronal asociado solo con receptores NMDA y el GlyT1 glial, también implicado en la regulación de la transmisión glicinérgica inhibitoria. La evaluación cognitiva y comportamental de la deleción de este transportador conjuntamente en ambas poblaciones celulares permite comprender en una forma más amplia los efectos resultantes del incremento de los niveles de glicina en una forma global en las sinapsis prosencefálicas. De esta manera y con propósitos terapéuticos, se continúa suministrando evidencia que permitirá guiar la correcta la orientación del desarrollo de inhibidores de GlyT1 hacia a la población neuronal únicamente o a las poblaciones glial y neuronal de este transpotador. MATERIALES Y METODOS Los experimentos fueron realizados con una cohorte de ratones Emx1-Cre:GlyT1tm1.2fl/fl (mutantes) y sus congéneres GlyT1tm1.2fl/fl (controles). Esta cohorte consistió en 7 mutantes machos y 7 controles machos, los cuales fueron evaluados en los experimentos de Y-maze, cheesboard (Dry-maze) y T-maze. Los protocolos experimentales son sintetizados en la Figura 1. RESULTADOS Experimento 1: El laberinto en Y (Y-maze) para evaluación de familiaridad espacial no fue afectado por la deleción de GlyT1 neuronal y glial en prosencéfalo. La exploración de preferencia por el brazo nuevo comparada con la exploración de los otros dos brazos con los que el animal ha sido familiarizado es tomada como una medida de reconocimiento espacial. (Figura 2). Esto fue evidenciado a lo largo de diferentes intervalos (2 minutos y 2 horas), a pesar de que el efecto fue haciéndose más débil con el incremento del tiempo de intervalo, de forma de desaparecer para el intervalo de 24 horas. Los ratones mutantes y controles no difirieron significativamente en cuanto a tiempo o distancia recorrida sobre los brazos. El análisis ANOVA (Genotipo x Brazos) reveló un significativo efecto de brazos para el intervalo de 2 minutos [distancia cubierta en cada brazo: F(2, 18)= 4.743; p