117) Caracterización de la deleción del transportador 1 de glicina en neuronas prosencefálicas en procesos de memoria y atención.

SERRANO, L ; DUBROQUA, S ; GARGIULO, PA ; FELDON, J ; BOISSON, D ; YEE, BK

Mendoza

Jornada; XI Jornadas de Investigación 2010. Facultad de Ciencias Médicas. Universidad Nacional de Cuyo.; 2010

Facultad de Ciencias Médicas. Universidad Nacional de Cuyo.

117) 2010. Serrano, L ; Dubroqua, S ; Gargiulo, PA ; Feldon, J ; Boisson, D ; Yee, BK Caracterización de la deleción del transportador 1 de glicina en neuronas prosencefálicas en procesos de memoria y atención. XI Jornadas de Investigación 2010. Facultad de Ciencias Médicas. Universidad Nacional de Cuyo. http://fcm.uncu.edu.ar/jornadas2010/index.php/articulos/view/35 Caracterización de la deleción del transportador 1 de glicina en neuronas prosencefálicas en procesos de memoria y atención. Serrano, L ; Dubroqua, S ; Gargiulo, PA ; Feldon, J ; Boisson, D ; Yee, BK Laboratorio de Neurociencias y Psicología Experimental, Área de Farmacología, Facultad de Ciencias Médicas. UNCuyo. Mendoza, Argentina. Laboratorio de Neurobiología Comportamental, Instituto Federal Suizo de Tecnología (ETH), Zurich, Suiza. INTRODUCCIÓN Pensamientos tempranos han enfatizado que los síntomas psicóticos son el resultado de una hiperactividad de los sistemas dopaminérgicos mesocorticolímbicos, sin embargo durante las últimas dos décadas se ha sugerido que este estado de hiperdopamnergia constituye una alteración secundaria a una hipofunción glutamatérgica mediada por receptores NMDA, la cual sería asimismo responsable de los síntomas negativos y las disrupciones cognitivas asociadas a esquizofrenia. Es así que el desarrollo de nuevas y más eficaces drogas antipsicóticas se ha concentrado en estrategias dirigidas a incrementar la función del NMDA. La glicina actúa como un co-agonista obligatorio del receptor NMDA y la elevación de este neurotransmisor en la hendidura sináptica permite activar e incrementar la función del este receptor. Una forma de lograr este incremento de glicina consiste en el bloqueo del transportador 1 de glicina (GlyT1), el cual co-localiza con los receptores NMDA y su función es recaptar la glicina de la hendidura sináptica. La hipótesis que plantea el efecto pro-cognitivo y antipsicótico de la inhibición del GlyT1 es sustentada con importante evidencia a partir del antagonismo farmacológico del GlyT1 y a través del desarrollo de líneas de ratones transgénicos con deficiencia de GlyT1. El presente estudio constituye una continuación de la caracterización de ratones deficientes en GlyT1 neuronal en procesos de memoria y atención. Determinando como blanco las neuronas prosencefálicas, esta manipulación molecular provee un modelo altamente específico con el cual probar la hipótesis de la influencia del GlyT1 en la interacción entre glicina y el receptor NMDA. Esto es relevante en torno a la distinción entre las poblaciones de GlyT1 neuronales y astrocitarias, dado que las primeras se encuentran únicamente asociadas a receptores NMDA, mientras que las últimas involucran asimismo la regulación de sinapsis glicinérgicas inhibitorias. Es necesario por lo tanto distinguir sus respectivas significancias funcionales en el control de funciones cerebrales superiores, con el objetivo de orientar la correcta dirección que deberá tomar el desarrollo de inhibidores de GlyT1 con propósitos terapéuticos. MATERIALES & MÉTODOS Dos cohortes independientes de ratones CamKIIaCre:Glyt1tm1.2fl/fL (mutantes) y sus congéneres GlyT1tm1.2fl/fl (controles) fueron utilizadas. La primera de 7 machos mutantes y 7 machos controles fue evaluada en los experimentos de Y-maze y cheesboard (Dry-maze). La segunda cohorte, compuesta de 20 mutantes (10 machos + 10 hembras) y 20 controles (10 machos + 10 hembras) fue evaluada en un test atencional conducido en cajas operantes. Los protocolos experimentales son sintetizados en la Figura 1. RESULTADOS Experimento 1: El laberinto en Y (Y-maze) para evaluación de familiaridad espacial no fue afectado por la deleción de GlyT1 neuronal en prosencéfalo. La exploración preferencial del brazo nuevo comparada con los otros dos brazos familiarizados en la primera fase del experimento es tomada como medida de reconocimiento espacial o juicio de familiaridad (Figura 2). Este efecto fue evidente a través de todos los intervalos implementados (2 min, 2 h y 24 h), a pesar de que fue disminuyendo a medida que el intervalo entre fases aumentó, lo cual era esperable. Sin embargo, no hubo diferencia significativa en el rendimiento entre el grupo mutante respecto del control. El análisis ANOVA (Genotipo x Brazos) reveló un significativo efecto de brazos para el intervalo de 2 minutos [Distancia cubierta por brazo: F(2, 20)=19.840; p