Una nueva función para BRCA1 en la supresión tumoral: el mantenimiento de la homeostasis celular a través de la regulación transcripcional de HO-1.

LABANCA E; DE LUCA P; VAZQUEZ E; DE SIERVI A

MAR DEL PLATA

Congreso; LVI REUNION ANUAL DE LA SOCIEDAD ARGENTINA DE INVESTIGACION CLINICA; 2011

SAIC

El mantenimiento de la integridad genómica es esencial para prevenir la acumulación del daño en el ADN, lo cual lleva a la desregulación del crecimiento y al fenotipo celular transformado. El gen de la susceptibilidad al cáncer de mama, BRCA1, es un supresor tumoral que es considerado el guardián del genoma por su rol en la respuesta al daño en el ADN. Estudios previos de nuestro grupo y de otros autores reportaron que BRCA1 induce genes que participan en la respuesta al estrés, como por ejemplo enzimas antioxidantes y genes involucrados en el metabolismo/resistencia a agentes genotóxicos. Además, BRCA1 junto con Nrf2 co-regulan genes que contienen elementos de respuesta a estrés (AREs) en sus promotores. La Hemo oxigenasa 1 (HO-1), una enzima antioxidante responsable del mantenimiento de la homeostasis celular involucrada en la carcinogénesis prostática, posee sitios ARE en su promotor. Con el objetivo de investigar el rol de BRCA1 en la citoprotección contra el estrés oxidativo, en este trabajo estudiamos la posible co-regulación transcripcional de HO-1 por BRCA1 y Nrf2. Comprobamos que la sobreexpresión de BRCA1 induce la expresión de la proteína HO-1, activando significativamente la transcripción (4,8 veces) y la actividad del promotor (11 veces) de HO-1 en líneas celulares de cáncer de próstata (PC3 y LNCaP). Consistentemente, este aumento desapareció al silenciar la expresión de BRCA1 en las mismas líneas celulares. Además, la sobreexpresión de BRCA1 "apagó" la expresión de MMP9, un gen que previamente reportamos es reprimido por HO-1 en cáncer de próstata. Finalmente, la inducción de la actividad del promotor de HO-1 por sobreexpresión de BRCA1 aumentó significativamente en presencia de Nrf2. Estos resultados sugieren que BRCA1 podría cumplir su rol protector contra el estrés oxidativo a través de la co-regulación transcripcional de HO-1 junto a Nrf2, implicando así a BRCA1 en una nueva vía que se asocia a su función supresora de tumores.