BRCA1 y el receptor de andrógenos corregulan la vía de apoptosis mediada por GADD153 en líneas celulares de cáncer de próstata

DE LUCA PAOLA; CHAMORRO JULIAN; RUIZ GRECCO MARINA; GUERON GERALDINE; FERRANDO MERCEDES; VAZQUEZ ELBA; DE SIERVI ADRIANA

Mar del Plata, Bs As, Argentina

Congreso; Reunion Anual de la Sociedad Argentina de Investigacion Clinica; 2007

Sociedad Argentina de Investigacion Clinica

La predisposición al cáncer de próstata se origina por la participación de múltiples genes. El gen de la susceptibilidad del cáncer de mama (BRCA1) se encuentra involucrado en la patogénesis de esta enfermedad debido a su interacción directa con el Receptor de Andrógenos (AR) regulando la muerte celular inducida por andrógenos. En estudios previos utilizando la técnica de ChIP/chip, identificamos a un nuevo gen blanco de BRCA1: GADD153, un factor de transcripción involucrado en la respuesta al daño al ADN y la apoptosis. En este trabajo, determinamos que BRCA1 es el componente central de la regulación del promotor de GADD153 en respuesta al daño al ADN en células de cáncer de próstata. A través de estudios in vivo (ChIP: Inmunoprecipitación de la cromatina) e in vitro (Ensayo de binding), encontramos que BRCA1 se pega al promotor de GADD153 luego del tratamiento con agentes genotóxicos. La sobre-expresión de BRCA1 potenció la inducción producida por agentes genotóxicos de la actividad transcripcional de los genes reporteros que contienen al promotor de GADD153. Asimismo, el silenciamiento de los niveles endógenos de BRCA1 por ARNi causó marcada represión de la actividad del promotor de GADD153. Además, la reducción de los niveles de la proteína BRCA1 disminuyó marcadamente la apoptosis producida por doxorubicina, evaluada por la técnica de tinción con anexina V/Ioduro de Propidio mediante citometría de flujo. Finalmente, este modelo de regulación transcripcional de GADD153 por BRCA1 en respuesta al daño al ADN es dependiente de AR pero es independiente de p53, dos importantes coreguladores de BRCA1. En resumen, estos resultados sugieren un nuevo mecanismo para la regulación de la respuesta celular al daño del ADN en el cáncer de próstata que involucra a BRCA1, a AR y a GADD153. Un mejor entendimiento de estos procesos puede brindar nuevas opciones terapéuticas para el cáncer de próstata.