INVESTIGADORES
VAZQUEZ Elba Susana
congresos y reuniones científicas
Título:
BRCA1 y P53 tienen un efecto sinérgico en la respuesta al daño en el ADN en el cancer de próstata.
Autor/es:
DE LUCA P; MOIOLA C; ZALAZAR F; VAZQUEZ E; DE SIERVI A
Lugar:
MAR DEL PLATA
Reunión:
Congreso; LVI REUNION ANUAL DE LA SOCIEDAD ARGENTINA DE INVESTIGACION CLINICA; 2011
Institución organizadora:
SAIC
Resumen:
Mutaciones germinales en el gen de susceptibilidad al cáncer de mama (BRCA1) confieren predisposición al cáncer de mama, ovario y se asocian a un peor pronóstico del cáncer de próstata (PCa). Previamente identificamos a GADD153 como uno de los blancos de BRCA1 que media el aumento de la sensibilidad a la doxorrubicina en células de PCa que carecen de p53. Luego del daño en el ADN, BRCA1 se asocia e induce al promotor de GADD153, aumentando la apoptosis y el arresto del ciclo celular. Debido a que p53 es un blanco importante en las terapias antitumorales, en este trabajo estudiamos el efecto de este supresor tumoral en la regulación de la transcripción de GADD153. Encontramos que el tratamiento con doxorrubicina aumentó la transcripción de GADD153 en células PC3. Sin embargo, la reconstitución de la expresión de p53 en forma estable en estas células, eliminó esta respuesta. Asimismo, en la línea tumoral LNCaP que expresa p53 wild type se observó el mismo efecto. La disminución en la expresión de BRCA1 con un shRNA BRCA1 disminuyó la transcripción de GADD153, en ambas líneas celulares. Mediante ChIP observamos que BRCA1 se asocia al promotor de GADD153 luego del daño en el ADN aun en presencia de p53. Para dilucidar el efecto de la co-expresión de BRCA1 y p53 en la respuesta al daño en el ADN, estudiamos la transcripción de distintos genes blanco de estas proteínas. Comprobamos que BRCA1 moduló la expresión de genes blanco de p53 como por ejemplo ciclina D1 y SFN, observándose un aumento sinérgico del efecto en presencia de p53. Estos resultados proponen un nuevo mecanismo de regulación transcripcional en los tumores que expresan BRCA1 y p53. BRCA1 regula la transcripción de genes específicos induciendo apoptosis, pero en presencia de p53 estos efectos se ven potenciados. Por lo tanto los tumores de pacientes con mutaciones en p53 y BRCA1 serían más resistentes a agentes quimioterapéuticos lo cual debería considerarse en el momento de decidir una terapia efectiva.